白藜芦醇对高糖代谢记忆介导的人脐静脉内皮细胞增殖及氧化应激的影响

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1、授予单位代码10089学号或申请号20123049对妗(E斜大交HebeiMedicalUniversity硕士学位论文专业学位白藜芦醇对高糖“代谢记忆”介导的人脐静脉内皮细胞增殖及氧化应激的影响研究生：靳艳艳导师：赵占胜教授专业：内科学二级学院：第二医院2015年3月河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公幵和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等

2、知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任m—戊年：》月^日河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。冲年3月；/曰目录巾$擬1英文摘要4英文缩写8研究论文白藜芦醇对高糖“代谢记忆”介导的人脐静脉内皮细胞增殖及氧化应激的影响前言9材料与方法10號20酬22赚25i寸i仓28辦仓31参考文献31综述代谢记忆在糖尿病血管并发症中的影响及产生机制……36那射57个人简历58中文摘要白藜芦醇对高

3、糖“代谢记忆”介导的人脐静脉内皮细胞增殖及氧化应激的影响摘要目的：糖尿病是一种代谢紊乱性疾病，可以导致糖尿病特有的微血管并发症（视网膜病变、肾病、神经病变）和大血管并发症（心血管疾病和中风），最终导致患者寿命的缩短。我国2010年糖尿病流行病学调查显示，成人糖尿病的患病率为9.7%，如果将HbA1c≥6.5%也作为糖尿病的诊断标准，则糖尿病的患病率达11.6%。糖尿病是心脑血管疾病的独立危险因素，据报道糖尿病患者发生心血管疾病的风险是非糖尿病患者的2-4倍。大多数的糖尿病患者死于心脑血管疾病及糖尿病肾病，可见糖尿病慢性并发症的治疗对于糖尿病患者的重要性。高血糖的糖毒性参与了

4、糖尿病慢性并发症的发生，但是从临床治疗和一些临床实验来看，通过药物使血糖控制在理想范围内的糖尿病患者仍可能发生糖尿病并发症，且这些并发症持续进展。为此人们进行了一些大型临床试验研究，提出高血糖代谢记忆效应，很好的解释了这一现象。糖尿病患者早期高血糖状态可对机体各个器官造成损害，即使后期血糖达到理想水平，这种损伤仍然持续存在，这种现象称为“代谢记忆”现象。多项研究表明，氧化应激在糖尿病患者心血管病变的发病机制中起关键作用。机体在高血糖刺激下出现氧化应激反应，从而引起糖尿病的发生、发展。当前，已被证实有4种主要机制参与了高血糖引起的组织损伤：多元醇通路的增加、细胞内糖基化终产物

5、（AGEs）的增加、蛋白激酶C（PKC）的激活、己糖胺通路的过度激活。高血糖可以通过激活多元醇通路和己糖胺通路使机体产生过量的ROS，诱导糖基化终产物（AGEs）形成，并使其与特异性受体（RAGE）结合。反过来，AGEs与其特异性受体（RAGE）的结合，也促进了活性氧簇（ROS）的产生，进而激活核转录因子NF-κB通路，使细胞长期处于炎症状态，加速血管动脉粥样硬化的形成。并且，细胞外基质中的AGEs，可以使血管弹性下降、一氧化氮的活性降低、血管内皮依赖性舒张功能减低。此外，慢性1中文摘要高血糖增加了循环血中细胞因子、生长因子、内皮素-I、血管紧张素II含量，这些物质与相应的

6、细胞表面受体结合，激活蛋白激酶C(PKC)通路，而PKC通路的激活可诱导血管损伤，抑制内皮细胞中一氧化氮合酶（eNOS）的表达，抑制平滑肌细胞中一氧化氮的产生，提高纤溶酶原激活物（PAI-I）的表达，增加氧化还原敏感的核转录因子NF-κB表达，提高促氧化剂NADPH氧化酶的活性，进而对血管内皮细胞造成损伤。白藜芦醇(Resveratrol，Res)，化学名为3，5，4-三羟基-1，2-二苯乙烯，是一种天然的多酚类化合物。白藜芦醇在葡萄皮及红酒中含量丰富，可以作为活性氧（ROS）的清除剂、金属螯合金、酶调节剂。一些研究表明红酒或白藜芦醇可以使糖尿病大鼠的不同大脑区域的脂质过氧

7、化降低，同时增加抗氧化酶水平。并且最近的研究也表明，白藜芦醇对不同的组织以及心血管疾病、炎性反应、癌症、糖尿病等病理疾病有抗氧化应激保护作用。本研究旨在通过体外培养人脐静脉内皮细胞，探讨高血糖代谢记忆对于体外培养的血管内皮细胞的氧化应激作用，并且探讨白藜芦醇在高糖代谢记忆中对血管内皮细胞的保护作用。方法：人脐静脉内皮细胞株(HUVECs)体外培养贴壁后随机分组：正常对照组：NG，5.5mmol/LD-葡萄糖×3天；甘露醇对照组：MA，5.5mmol/LD-葡萄糖、24.5mmol/LD-甘露醇×3天；高糖持续组：H