新诊断2型糖尿病患者胰岛β细胞功能相关因素分析

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分类号：_______________密级.•UDC：编号:学位论文新诊断2型糖尿病患者胰岛0细胞功能相关因素分析Analysisofrelatedfactorsonisletbetacellfunctioninnewlydiagnosedtype2diabetics黄帅指导教师姓名叶山东教授安徽医科大学附属省立医院申请学位级别硕士专业名称内科学（内分泌与代谢病）提交论文日期2015-03论文答辩日期_________2015-05-10________学位授予单位和日期安徽医科大学答辩委员会主席方朝晖评阅人雷水红崔岱2015年5月 学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果.与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。学位论文作者签名:期：Jh/SS.I学位论文使用授权声明本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。愿意将本人的学位论文提交《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库》和《中国学位论文全文数据库》中全文发表，并可以以电子、网络及其他数字媒体形式公开出版，并同意编入CNKI《中国知识资源总库》，在《中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播。保密的学位论文在解密后适用本规定。学位论文作者签名：导师签名：曰期：日期：対U 目录中英文缩略词表·········································1中文摘要···············································3英文摘要···············································5前言···················································7材料与方法·············································8结果···················································12讨论···················································31结论···················································37参考文献···············································37附录···················································42致谢···················································43综述及参考文献·········································44 安徽医科大学硕士/博士学位论文英文缩略词表对照表英文缩写英文全称中文名称AACEAmericanAssociationofClinicalEndocrinologists美国临床内分泌医师协会ADAAmericanDiabetesAssociation美国糖尿病协会BMIbodymassindex体质指数DBPdiastolicbloodpressure舒张压DCCTTheDiabetesControlandComplicationsTrial糖尿病控制和并发症试验DPP-4Dipeptidyl-Peptidase4二肽基肽酶-4EASDtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes欧洲糖尿病协会Finsfastinginsulin空腹胰岛素FPGfastingplasmaglucose空腹血糖GLP-1glucagon-likepeptide-1胰高血糖素样肽-1GLUT-2glucosetransporter-2葡萄糖转运体-2HbAlcGlycosylatedHemoglobin糖化血红蛋白HBCIthehomeostasismodelassessmentofβ-cellfunctionβ细胞功能指数HDL-Chighdensitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇HOMA-IRhomeostasismodelassessment-resistanceindex胰岛素抵抗指数IDFInternationalDiabetesFederation国际糖尿病联盟IFGimpairedfastingtolerance空腹血糖受损IGTimpairedglucosetolerance糖耐量异常InsAUCinsulinareaunderthecurve胰岛素曲线下面积Ins120insulinof120minutes120分钟胰岛素LDL-Clow-densitylipoproteincholesteroll低密度脂蛋白胆固醇NGTnormalglucosetolerance正常糖代谢OGTToralglucosetolerancetest口服葡萄糖耐量试验SBPsystolicbloodpressure收缩压SPSSStatisticalProductandServiceSolutions统计产品与服务解决方案软件TCtotalcholesterol总胆固醇1 安徽医科大学硕士/博士学位论文T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病2hPG2hourplasmaglucose餐后2小时血糖TGtriglycerides甘油三酯UKPDSUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy英国前瞻性糖尿病研究WHOWorldHealthOrganization世界卫生组织2 安徽医科大学硕士/博士学位论文新诊断2型糖尿病患者胰岛β细胞功能相关因素分析摘要目的观察新诊断2型糖尿病（T2DM）患者胰岛β细胞功能的变化，并分析其相关因素，为T2DM的临床处理提供参考。方法对414例新诊断T2DM患者及143例正常糖耐量（NGT）人群行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素释放试验，分别按照空腹血糖（FPG）、糖负荷后2h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）和体质指数（BMI）进行分组，计算稳态模型评估的β细胞功能指数（HBCI）、糖负荷后30分钟净增胰岛素/净增血糖的比值（△I30/△G30）和胰岛素曲线下面积（InsAUC），各组内进行统计学比较。NGT人群为1组（n=143）。414例T2DM人群根据FPG、2hPG、HbA1c和BMI水平进行如下分组：（1）按FPG分组：FPG≦7.0mmol/L（2组，n=75）、7.0mmol/L13.0mmol/L（5组，n=63）四亚组；（2）按2hPG分组：2hPG≦14.0mmol/L（2组，n=103）、14.0mmol/L<2hPG≦20.0mmol/L（3组，n=147）、20.0mmol/L<2hPG≦24.0mmol/L（4组，n=90）和2hPG>24.0mmolL（5组，n=74）四亚组；（3）按HbA1c分组：HbA1c≦7.0%（2组，n=39））、7.0%12.0%（5组，n=123）四亚组；22（4）按BMI分组：2组（正常体重）18.5Kg/m≦BMI<23Kg/m（n=115）、3222组（超重）23Kg/m≦BMI<25Kg/m(n=127)和4组（肥胖）BMI≥25Kg/m(n=172)。结果①各组空腹胰岛素（FIns）比较：糖尿病患者FIns随FPG、2hPG、HbA1c升高渐升高，当FPG>10mmol／L、2hPG>14.0mmolL、HbA1c>9%，FIns开始下降；肥胖组FIns（11.29±4.83uIU/mL）明显高于其他各组（p<0.05）。②各组HBCI、△I30/△G30比较：随FPG、2hPG、HbA1c升高，HBCI、△I30/3 安徽医科大学硕士/博士学位论文△G30呈进行性下降趋势；肥胖组HBCI、△I30/△G30高于超重及正常体重患者组，但均低于正常对照组。③各组InsAUC比较：InsAUC随FPG、2hPG、HbA1c升高渐升高，当FPG>13mmol／L、2hPG>14.0mmolL和HbA1c>9%时开始下降；正常对照高于BMI正常及BMI超重患者组，低于肥胖患者组。结论新诊断T2DM患者胰岛β细胞功能与其高血糖程度密切相关，血糖和HbA1c是简单反映胰岛β细胞功能的实用指标；非肥胖患者胰岛β细胞功能较肥胖者差。【关键词】2型糖尿病血糖糖化血红蛋白体质指数胰岛β细胞功能4 安徽医科大学硕士/博士学位论文Analysisofrelatedfactorsonisletbetacellfunctioninnewlydiagnosedtype2diabeticsAbstractObjectiveToevaluateandanalyzetherelatedfactorsofisletβcellfunctioninnewly-diagnosedtype2diabeticsinordertoprovindereferenceforclinicalmanagement.MethodsOralglucosetolerancetest(OGTT)andinsulinreleasingtestwerecarriedoutinfourhundredandfourteenpatientswithnewly-diagnosedtype2diabetes(2-DM)andonehundredandfortythreenormalglucosetolerancesubjects(NGT),thenHoma-βcellfunctionindex(HBCI)，△I30／△G30andinsulinareaundercurve(InsAUC)werecalculated.414patientsweredividedintofourgroupsbyfastingplasmaglucose(FPG)、2-hplasmaglucose(2hPG)、BMIandHbA1c.Somecomparisonsweredoneamongthegroups.DefinedNGTasgroup1(n=143).414patientswith2-DMweredevidedintosomegroupsaccordingtoFPG,2hPG,HbA1c,BMI.AccordingtoFPG:Group2:FPG≦7.0mmol/L（n=75）;Group3:7.0mmol/L13.0mmol/L(n=63);Accordingto2hPG:Group2:2hPG≦14.0mmol/L（n=103）;Group3:14.0mmol/L<2hPG≦20.0mmol/L（n=147）;Group4:20.0mmol/L<2hPG≦24.0mmol/L（n=90）;Group5:2hPG>24.0mmol/L（n=74）;5 安徽医科大学硕士/博士学位论文AccordingtoHbA1c:Group2:HbA1c≦7.0%（n=39）;Group3:7.0%12.0%（n=123）;AccordingtoBMI:22Group2:18.5Kg/m≦BMI<23Kg/m（n=115）;22Group3:23Kg/m≦BMI<25Kg/m(n=127);2Group4:BMI≥25Kg/m(n=172).Results①FInsamonggroups:FInsgraduallyincreasedalongwithFPG,2hPGandHbA1c,whenFPG>10mmol/L,2hPG>14.0mmolL,HbA1c>9%,FInsdeclinedgradully;FInsincreasedmoresignificantlyinobesitygroup（11.29±4.83uIU/mL）(p<0.05)whencomparedwiththeothergroups.②HBCI,△I30/△G30amonggroups:HBCI,△I30/△G30showedaprogressivedeclinedwithFPG,2hPG,HbA1cincreased;HBCIand△I30/△G30werehigherinobesitygroupthaninover-weightandnormal-weightgroup,butwerelowerinobesitygroupthaninNGTgroup.③InsAUCamonggroups:InsAUCwasincreasedalongwithgraduallyincreasedFPG,2hPG,HbA1cincreasedgradually,whenFPG>13mmol/L,2hPG>14.0mmol/LandHbA1c>9%,InsAUCwasgraduallydeclined;InsAUCwashigherinobesegroupthaninothergroups.ConclusionTheisletβcellfunctioniscloselyrelatedofnewly-diagnosedtype2diabeticpatientswiththedegreeofhyperglycemiaandBMI.AndbloodglucoseandHbA1caresimpleandpracticalindicatorsforreflectingisletβcellfunction;Theisletβcellfunctionpoorinnon-obesediabeticpatientswhencomparedwiththatinobesityones.【KeyWords】Type2diabetesmellitus/Bloodglucose/HbA1c/bodymassindex/Isletβ-cellfunction6 安徽医科大学硕士/博士学位论文新诊断2型糖尿病患者胰岛β细胞功能相关因素分析1.前言随着当今社会经济的高速发展，人们从当年的吃不饱，到解决温饱，现在更是营养过剩，体力活动较前却明显减少，我国糖尿病的患病率正呈快速上升趋势，2008年杨文英等的全国流行病学调查研究结果显示，我国20岁以上成年糖尿病发[1]病率（标化后）为9.7%，糖尿病及其并发症严重的威胁着我国的人民健康。胰岛β细胞分泌功能障碍，胰岛素分泌相对或绝对不足是糖尿病发生发展的重要原因，分析研究影响胰岛β细胞的相关因素，对预防、治疗糖尿病有着重要的指导意义。在2型糖尿病发病机制中，胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞分泌功能障碍是公认[2]的两个重要环节，其中胰岛β细胞功能减退对糖代谢异常和严重程度起了关键的作用。正常糖耐量人群（NGT）中，胰岛素的分泌遵循一定的规律，空腹状态下，胰岛β细胞呈脉冲式分泌胰岛素，每12-15分钟一次，保持空腹血糖（FPG）在一[3]个相对稳定的水平；进餐后，受到葡萄糖的刺激，胰岛素分泌呈双时相分泌。第一时相（早相）发生在糖负荷后30分钟内，表现为快速分泌的高尖波峰，能有效降低餐后血糖，而第二时相胰岛素分泌峰值在糖负荷后30分钟后，之后逐渐呈持续而缓慢的下降趋势，进一步控制餐后血糖。胰岛β细胞分泌胰岛素水平受血糖调控，短时间的高血糖会刺激胰岛素的分泌。2型糖尿病(T2DM)是一种渐进性疾病，糖尿病早期，高血糖对胰岛β细胞的[4]刺激作用即明显减弱，早相胰岛素分泌减少甚至消失，而第二时相胰岛素分泌代偿性增加，导致餐后高血糖和高胰岛素血症。而长期高血糖对胰岛β细胞持续、过度的刺激，导致β细胞储备能力不断耗损，进一步加重胰岛素抵抗和胰岛β细[5]胞凋亡和功能衰竭，这被称为“高糖毒性”。当胰岛β细胞分泌功能衰减到一定程度，胰岛素分泌总量减少，包括第二时相胰岛素分泌失代偿性，餐后血糖进一步升高，基础胰岛素分泌减少，空腹血糖也逐渐升高。如不能及时控制或纠正这7 安徽医科大学硕士/博士学位论文个“恶性循环”，则其将贯穿2型糖尿病的发生发展全过程。多个临床研究显示，胰岛素强化治疗可以有效改善胰岛β细胞功能，甚至一部[6,7]分初诊2型糖尿病患者在一段时间内β细胞恢复正常。糖化血红蛋白（HbA1c）作[8]为评估血糖控制水平的金标准已经被普遍认可，其反映了患者最近2-3月的血糖平[9]均水平，Nathan等研究得出HbA1c与平均血糖之间线性相关，（平均血糖(mmol/L)=1.59×HbA1c−2.59），其与初诊2型糖尿病患者β细胞功能的关系未见详细报道。肥胖是胰岛素抵抗的重要原因之一，但T2DM患者中胰岛素抵抗达到一定程度后会持续相对稳态，此时肥胖的程度更多的与胰岛β细胞功能相关。中国T2DM人2群体质指数（BMI）平均在25Kg/m左右，与国外比较明显偏低，初诊患者的胰岛β[10]细胞功能也较国外低。控制体重对减轻胰岛素抵抗和早期保护胰岛β细胞功能有意义。综上所述，对于2型糖尿病的治疗，血糖达标只是最基本的目标，保护残存的胰岛β细胞功能是治疗的基本理念。影响胰岛β细胞功能的因素是复杂的，它包括遗传、病程、肥胖程度和高血糖程度。分析相关因素对胰岛β细胞功能的影响对2型糖尿病的治疗有指导价值。本研究将初诊的T2DM患者同NGT人群比较，通过行口服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验，测定其血糖(0min、30min、60min1、120min、180min)、胰岛素(0min、30min、60min、120min、180min)及HbA1c水平，同时记录身高、体重，计算HBCI、△I30/△G30、InsAUC、BMI，而后将T2DM组按照FPG、2hPG、HbA1c、BMI水平不同进行分组，分别同NGT人群进行统计学比较，通过对胰岛β细胞功能的相关分析，了解FPG、2hPG、HbA1c、BMI与胰岛β细胞功能之间关系，为临床处理提供参考。2.材料和方法2.1研究对象选择2011年5月至2013年10月我院门诊、住院部和年度体检初诊的T2DM患者414例和正常糖代谢人群（FPG小于6.1mmol/L和2hPG小于7.8mmol/L）143例，平均年龄（46.25±14.15）岁。糖尿病诊断符合1999年国际卫生组织（WHO）8 安徽医科大学硕士/博士学位论文标准，且均未接受任何治疗，排除严重心、肝、肾等疾病，排除合并肿瘤、甲亢、急慢性胰腺炎，无严重感染及糖尿病急性并发症，无使用糖皮质激素史。所有研究对象均签署知情同意书。2.2研究方法入选病例试验当日晨空腹取静脉血，然后口服75g葡萄糖后30、60、120、180min取血测血糖、胰岛素和HbA1c。血糖采用葡萄糖氧化酶法测定，胰岛素测定采用电化学发光法。高效液相测定HbA1c。计算胰岛β细胞功能指数：（1）胰岛素曲线下面积(InsAUC)=0.5×FIns+Ins30+Ins60+Ins120+0.5×Ins180;(2)HOMA-胰岛β细胞指数(HBCI)=20xFIns／(FPG-3.5);(3)早时相胰岛素分泌(ΔI30／ΔG30)=(Ins30-FIns)/(Glu30-FPG)。注：FPG空腹血糖、Glu30餐后30分钟血糖（单位：mmol/L）；FIns、Ins30、Ins60、Ins120、Ins180分别为0分钟、30分钟、60分钟、120分钟、180分钟胰岛素（单位mU/L）。一般指标包括年龄、收缩压（SBP）和舒张压（DBP）、身高和体重，计算BMI=22体重/身高(Kg/m)。2.3OGTT试验方法及标本采集试验前3天每天进食碳水化合物量不少于200g，试验前禁食10h以上，可以少量饮水，试验过程中避免精神紧张、剧烈活动等应激情况。口服75g葡萄糖前空腹、糖负荷后30、60、120及180分钟抽取静脉血，用2%EDTA抗凝，离心后分离血浆，-20℃保存待用，空腹血用于检测FPG、HbA1c、FINS、TG、TC、LDL，糖负荷后血检测血糖、胰岛素。2.4胰岛素的测定2.4.1胰岛素的测定原理使用西门子ADVIACentaur化学发光免疫分析系统，采用直接化学发光技术的两点夹心法测定，而化学发光技术使用常量的两种抗体。第一种抗体是在标记试剂中的用吖啶酯标记的单克隆鼠抗胰岛素抗体。第二种抗体是在固相试剂内，克隆鼠抗胰岛素抗体共价耦合到顺磁性微粒上。该系统自动完成以下步骤：将25mL样品加入到比色补杯中；9 安徽医科大学硕士/博士学位论文再加入50mL标记试剂，在37℃条件下孵育5.0分钟；接着加入250mL固相试剂，在37℃条件下孵育2.5分钟；之后分离、吸出，用试剂水冲洗比色杯；再分别加入300mL酸碱试剂以启动发光反应；按照系统操作说明或在线帮助系统选择报告测试结果；病人血样中的胰岛素含量与系统所检测的相对光单位（RLUs）数量呈一种直接关系。2.4.2检验标本肘静脉抽血2ml置于普通生化管；将样本大于或等于1000转速离心15～20分钟；一直将试管保持静置和竖立；2.4.3检验材料由北京西门子医疗诊断设备有限公司提供（精密度批内CV3.2～4.6%，批间CV2.6～5.9%，总体CV6.3～7.5%）。试剂盒组成：货号成分储存有效期022301411个ReadyPack主试剂盒，含有ADVIACentaur胰岛素2-8℃，竖直12个月标记试剂和固相试剂、ADVIACentaur胰岛素标准曲线向上卡组成试剂成分：试剂盒试剂容量成分吖啶酯标记的单克隆小鼠抗胰岛ReadyPack主试5.0ml/试标记试剂素抗体，置于含胎牛血清白蛋白、剂盒剂盒叠氮化钠和防腐剂的缓冲盐水中共价结合到顺磁性微粒的单克隆25.0ml/小鼠抗胰岛素抗体，置于含胎牛固相试剂试剂盒血清白蛋白、叠氮化钠和防腐剂的缓冲盐水中2.4.4检验方法全自动检测。10 安徽医科大学硕士/博士学位论文2.5血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，血脂测定采用酶法。2.6HbA1c的测定2.6.1检验原理Ultra2A1c分析系统采用了高压液相色谱的原理，来进行HbA1c的分离。色谱泵将试剂输入分析柱。分析柱含有键合到多孔聚合物载体（凝胶）的氨基苯硼酸。检测GHb的样本在洗脱液2A的流动过程中被自动进样到分析柱上。糖化成分和硼酸盐结合，而非糖化成分则通过分析柱到达分光光度检测器，在此接受413+2nm波长的检测。将非糖化成分洗脱出来后，色谱泵加入洗脱液B，将糖化成分由柱上置换出来。然后这些糖化成分通过检测器。洗脱液2A和洗脱液B中的成分经过特别设计，在413+2nm波长范围具有相同的吸光度，从而确保有一个稳定的基线。检测器信号同样用分裂波束技术分析。在循环的最后阶段，分析柱重新用2A洗脱液的平衡。所有试剂都按照时间顺序来选取，从而使非糖化和糖化成分都能完全洗脱下来。所有功能由电脑控制。2.6.2检验标本抽取肘静脉血2ml，标本使用EDTA抗凝。血样直接用于测定，如不能立即检测，应置4℃冰箱保存。检测后的标本冷藏保存至少3天，以备复查。2.6.3检验材料美国Primus公司Ultra2亲和层析高压液相HbA1c检测仪。(批内精确度SD=0.04～0.09，CV=0.46%～0.82%).试剂盒由上海康祥公司提供产品名称（通用批号效期保存条件商品名称包装规格名）亲和层析高压液相糖化血红01-03-0052-35℃密洗脱液蛋白检测仪随机专用试剂940ml/瓶2年3闭保存2A洗脱液亲和层析高压液相糖化血红01-03-0012-35℃密洗脱液蛋白检测仪随机专用试剂B940ml/瓶2年1闭保存洗脱液2.6.4检验方法全自动化检测。2.7身高、血压测量2.7.1测量身高的方法和要求测量方法：被测量者“立正”姿势，赤脚站在身高计的底板上，脚跟、骶骨部及两肩胛间紧靠身高计的立柱上。测量者将被测量者的头部调整到耳屏上缘与11 安徽医科大学硕士/博士学位论文眼眶下缘的最低点齐平，再移动身高计的水平板至被测量人的头顶，使其松紧度适当，即可测量出身高。测量要求：每次测量身高均应赤脚，并在早晨同一时间，用同一身高计，身体姿势应前后一致，身高计应放在地面平坦并靠墙根处。每次测量身高连续测两次，间隔30秒。两次测量的结果应大致相同。身高计的误差不得超过0.5厘米。2.7.2血压测量开始测量血压前让病人休息5～10分钟，避免吸烟、饮用浓茶、咖啡等。取仰卧位或坐位，上肢裸露、上臂伸直、轻度外展，肘部和心脏同一水平。使用12～13*35cm标准袖带，手臂粗者用大袖带，袖带紧贴皮肤缚于上臂，下缘距肘腕横纹上2～3cm。用手触摸肱动脉搏动，将听诊器胸件置于肘窝处动脉上，听诊器胸件与皮肤紧密接触、不可重压、不可与袖带接触，更不可塞在袖带下。向袖带内充气。边充边听，待肱动脉搏动消失，再将汞柱升高20-30mmHg.缓慢放气，听到第一声音为SBP，声音消失为DBP。2.8统计学处理临床及实验数据输入计算机，全部数据用SPSS19.0软件包处理，正态分布的资料以均数±标准差（x±s）表示，使用方差分析进行5组间参数比较，所有涉及胰岛素的变量因其为非正态分布，均取自然对数正态化后进行统计分析。以P<0.05为具有统计学意义。3.结果3.1糖尿病组按FPG分类比较：3.1.1各组一般资料比较（见表1）：各组间年龄、性别、血压、血TG、TC和LDL-C差异无统计学意义（P<0.05）。12 安徽医科大学硕士/博士学位论文表1各组患者一般资料比较（±s）Table1Comparisonofthegeneraldataamongfivegroups（±s）项目1组2组3组4组5组（n=143）（n=75）（n=168）（n=108）（n=63）年龄（岁）46.06±14.3147.14±12.1745.50±14.4745.29±13.0351.30±14.78性别（男,%）82,57.3%39,52%85,50.5%57,52.8%36,57.1%SBP(mmHg)128.34±13.92127.22±14.22128.12±12.94126.68±12.19130.07±17.80DBP(mmHg)70.5±8.8671.70±10.5370.53±8.3970.94±8.3069.00±8.15TG(mmol/L)2.05±1.271.83±1.492.13±1.232.26±1.381.70±0.95TC(mmol/L)4.59±1.064.40±0.784.60±1.034.69±0.914.77±1.6LDL-C(mmol/L)3.06±0.932.8±0.782.98±0.853.23±0.773.24±1.33注：计数资料（性别）采用χ2检验，余为计量资料，采用方差分析。1组：正常糖耐量组；2组：FPG≦7.0mmol/L；3组：7.0mmol/L13.0mmol/L3.1.2各组胰岛β细胞功能比较（见表2，图1～图5）。表2各组患者胰岛β细胞功能比较（±s）Table2Comparisononβ-cellFunctionamongfivegroups（x±s）组别FinsIns120△I30/△G30HBCIInsAUC(uIU/mL)(uIU/mL)(uIU/mL)NGT10.42±2.1635.96±11.1△17.86±5.66136.24±88.92146.95±61.57FPG≤7.0mmol/L10.89±4.1140.84±29.52△11.18±7.05*☆100.98±49.29*158.87±93.37FPG≤10.0mmol/L11.31±11.0952.85±30.59*7.97±3.66*#82.63±45.92*179.58±104.56*FPG≤13.0mmol/L6.49±4.41*#△72.82±32.72*△3.43±2.55*△46.85±12.00*#△104.21±77.43*#△FPG＞13.0mmol/L5.98±3.38*#△46.65±20.48*△2.37±1.96*#△☆35.62±4.99*#△84.05±61.16*#△*#Δ☆与1(NGT)组比较，P＜0.05；与2组比较，P＜0.05；与3组比较，P＜0.05；与4组比较，P＜0.0513 安徽医科大学硕士/博士学位论文3.1.2.1Fins比较结果(图1)：各组患者随着FPG升高，FINS水平逐步上升，当FPG在10mmol／L左右时，达到峰值，出现平台期，当FPG>10mmol／L时Fins开始下降。经方差分析分析表明：1组、2组、3组组间比较无明显统计学差异（P﹥0.05），4组、5组间比较无明显统计学差异（P<0.05），1组、2组、3组与4组和5组比较均有统计学差异（P﹤0.05）。图1各组Fins比较Fig1ComparisonsofFinsamongfivegroups3.1.2.2Ins120比较（图2）：各组患者随着FPG升高，OGTT2小时胰岛素（Ins120）水平逐渐升高，当FPG﹥13.0mmol/L，Ins120随着FPG升高而明显下降。经方差分析表明：1组与2组比较没有统计学差异（P﹥0.05），1组与3、4、5组有统计学差异（P﹤0.05）；4组较3组升高，5组较4组减低，3组和1、2、4、5组比较，差异均有统计学意义（P﹤0.05）；14 安徽医科大学硕士/博士学位论文图2各组Ins120比较Fig2ComparisonsofIns120amongfivegroups3.1.2.3HBCI、△I30/△G30比较结果(图3、4)各组患者HBCI、△I30/△G30水平随FPG升高，HBCI、△I30/△G30呈进行性下降趋势，经方差分析表明：HBCI，第1组与2、3、4、5组各组间均有统计学差异（P﹤0.05），第2、3组间无统计学差异（P>0.05），第4、5组间无统计学差异（P>0.05），而第2、3组与4、5组有统计学差异（P﹤0.05）。△I30/△G30，1组与2~5组有统计学差异（P﹤0.05）；1、2、3、4组间比较有统计学差异（P﹤0.05）、4、5组比较无统计学差异（P﹥0.05）。15 安徽医科大学硕士/博士学位论文图3各组HBCI比较Fig3ComparisonsofHBCIamongfivegroups图4各组△I30/△G30比较Fig4Comparisonsof△I30/△G30amongfivegroups3.1.2.4InsAUC比较(图5)InsAUC在第3组达高峰，随后随着血糖升高呈下降趋势。经方差分析表明：1、2、3组与4、5组比较有统计学差异（P﹤0.05）；2组与1、3组和4组与5组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；1组和3组比较有统计学差异（P﹤0.05）。16 安徽医科大学硕士/博士学位论文图5各组InsAUC比较Fig5ComparisonsofInsAUCamongfivegroups3.2糖尿病组按2hPG分类比较：3.2.1各组一般资料比较（见表3）：各组间年龄、性别、血压、TG、TC、LDL-C差异无统计学意义（P<0.05）。3.2.2各组胰岛β细胞功能比较（见表4，图6～图10）。3.2.2.1各组Fins比较结果（图6）：各组患者随着2hPG升高，FINS在第二组达高峰，以后随着2hPG升高，Fins反而降低。经方差分析分析表明：1组与2组比较无统计学差异（P﹥0.05），1组和2组与3、4、5组比较有统计学差异（P﹤0.05），,4组与5组比较无统计学差异（P﹥0.05）。17 安徽医科大学硕士/博士学位论文表3各组患者一般资料比较（±s）Table3Comparisonofthegeneraldataamongfivegroups（±s）项目1组2组3组4组5组（n=143）（n=103）（n=147）（n=90）（n=74）年龄（岁）46.06±14.3143.20±12.6847.80±14.2643.48±14.7748.05±13.85性别（男,%）82,57.3%57,55.3%78,53.1%46,51.1%36,48.6%SBP(mmHg)128.34±13.92127.83±11.06130.59±13.86123.22±11.56129.01±15.67DBP(mmHg)70.5±8.8672.45±9.2471.53±8.8270.26±8.5869.36±8.93TG(mmol/L)2.05±1.272.12±1.852.26±1.591.93±1.071.92±1.15TC(mmol/L)4.59±1.064.18±0.954.56±0.994.71±0.844.78±1.19LDL-C(mmol/L)3.06±0.932.66±0.762.91±0.873.17±0.773.25±0.99注：计数资料（性别）采用χ2检验，余为计量资料，采用方差分析；2组：2hPG≦14.0mmol/L；3组：14.0mmol/L<2hPG≦20.0mmol/L；4组：20.0mmol/L<2hPG≦24.0mmol/L；5组：2hPG>24.0mmolL表4各组患者胰岛β细胞功能比较（±s）Table4Comparisononβ-cellFunctionamongfivegroups（x±s）组别FinsIns120△I30/△G30HBCIInsAUC(uIU/mL)(uIU/mL)(uIU/mL)NGT10.42±2.16△35.96±11.1#△17.86±5.66136.24±88.92146.95±61.57#2hPG≤14.0mmol/L11.03±7.57△68.26±26.5512.96±2.81*△113.83±76.34*△198.94±113.12hPG≤20.0mmol/L9.1±3.83*#57.44±35.766.23±5.72*☆71.31±35.92*156.39±106.12#2hPG≤24.0mmol/L7,93±4.47*#△44.26±31.99#△3.25±3.85*#44.87±25.45*#98.67±84.89#2hPG＞24.0mmol/L7.26±3.20*#△40.63±33.27#△2.17±2.15*#△34.64±21.21*#△85.76±63.43#*#Δ☆与1(NGT)组比较，P＜0.05；与2组比较，P＜0.05；与3组比较，P＜0.05；与4组比较，P＜0.0518 安徽医科大学硕士/博士学位论文图6各组Fins比较Fig6ComparisonsofFinsamongfivegroups3.2.2.2各组Ins120比较（图7）：NGT组1组Ins120回落尚可，T2DM组2组Ins120最高，随后随着2hPG升高，胰岛功能下降，Ins120逐渐减低。经方差分析表明：2组和3组与1、4、5组比较有统计学差异（P﹤0.05）；4组与5组比较无统计学差异（P﹥0.05）。详见表43.2.2.3、HBCI、△I30/△G30比较结果（图8、9）各组患者HBCI、△I30/△G30水平随2hPG升高，HBCI、△I30/△G30呈进行性下降趋势，经方差分析表明：HBCI，第4、5组间无统计学差异（P>0.05），其他各组间有统计学差异（P﹤0.05）。△I30/△G30，第4、5组间无统计学差异（P>0.05），其他各组间有统计学差异（P﹤0.05）。19 安徽医科大学硕士/博士学位论文图7各组Ins120比较Fig7ComparisonsofIns120amongfivegroups图8各组HBCI比较Fig8ComparisonsofHBCIamongfivegroups20 安徽医科大学硕士/博士学位论文图9各组△I30/△G30比较Fig9Comparisonsof△I30/△G30amongfivegroups3.2.2.4各组InsAUC比较（图10）：InsAUC水平在第2组达高峰，随后随着血糖升高呈下降趋势。经方差分析表明：2组与其他各组比较均有统计学意义（P﹤0.05）；1组和3组无统计学差异（P﹥0.05），4组和5组无统计学差异（P﹥0.05）。3.3糖尿病组按HbA1c分类比较：3.3.1各组一般资料比较（见表5）：各组间年龄、性别、血压、TG、TC、LDL-C差异无统计学意义（P<0.05）。3.3.2各组胰岛β细胞功能比较（见表6，图11～图15）21 安徽医科大学硕士/博士学位论文图10各组InsAUC比较Fig10ComparisonsofInsAUCamongfivegroups表5各组患者一般资料比较（±s）Table5Comparisonofthegeneraldataamongfivegroups（±s）项目1组2组3组4组5组（n=143）（n=39）（n=78）（n=174）（n=123）年龄（岁）46.06±14.3145.23±11.2246.57±12.7948.65±14.4543.17±14.76性别（男,%）82,57.3%20,51.2%41,52.6%93,53.4%64,52.0%SBP(mmHg)128.34±13.92127.53±11.37126.30±12.51126.78±14.46130.29±14.00DBP(mmHg)70.5±8.8676.15±9.3669.03±7.2571.67±9.0568.56±7.31TG(mmol/L)2.05±1.272.32±1.992.42±1.572.24±1.411.94±1.03TC(mmol/L)4.59±1.064.24±0.994.64±0.964.67±0.984.58±1.24LDL-C(mmol/L)3.06±0.932.61±0.752.89±0.903.14±0.783.13±1.11注：计数资料（性别）采用χ2检验，余为计量资料，采用方差分析；2组：HbA1c≦7.0%；3组：7.0%12.0%22 安徽医科大学硕士/博士学位论文表6各组患者胰岛β细胞功能比较（±s）Table6Comparisononβ-cellFunctionamongfivegroups（x±s）组别FinsIns120△I30/△G30HBCIInsAUC(uIU/mL)(uIU/mL)(uIU/mL)NGT10.42±2.1635.96±11.117.86±5.66136.24±88.92146.95±61.57HbA1c≤7.0%11.31±6.3773.49±25.53*12.57±2.74*135.57±83.00178.39±59.74*HbA1c≤9.0%10.46±3.5266.57±34.63*7.10±3.50*89.35±25.41*195.76±96.04*HbA1c≤12.0%8.51±4.23*#△51.29±33.05*6.54±3.74*57.54±21.68*130.15±72.21*HbA1c＞12.0%8.03±3.94*#△44.35±31.75*☆4.12±3.25*53.27±27.24*112.51±68.63**#Δ☆与1(NGT)组比较，P＜0.05；与2组比较，P＜0.05；与3组比较，P＜0.05；与4组比较，P＜0.053.3.2.1各组FINS比较结果（图11）：各组患者随着HbA1c水平升高，FINS在第二组达高峰，以后随着HbA1c升高，FINS反而降低。经方差分析分析表明：1组与2、3组比较无统计学差异（P﹥0.05），1组与4、5组比较有统计学差异（P﹤0.05），2组与3组比较无统计学差异（P﹥0.05），4组与5组比较无统计学差异（P﹥0.05）。图11各组Fins比较Fig11ComparisonsofFinsamongfivegroups3.3.2.2各组Ins120比较（图12）：各组患者OGTT2小时胰岛素（Ins120）水平在第2组达高峰，以后随着HbA1c23 安徽医科大学硕士/博士学位论文水平升高反而降低。经方差分析表明：1组与2、3、4、5组比较有统计学差异（P<0.05），2、3组比较无统计学差异（P>0.05）；4、5组比较差异有统计学意义（P<0.05）。图12各组Ins120比较Fig12ComparisonsofIns120amongfivegroups3.3.2.3各组HBCI、△I30/△G30比较结果（图13、14）各组患者HBCI、△I30/△G30水平随HbA1c升高，HBCI、△I30/△G30呈进行性下降趋势。经方差分析表明：HBCI，第1组与2组比较无统计学差异（P>0.05），1组与3、4、5组有统计学差异（P﹤0.05），第4、5组间无统计学差异（P>0.05）。△I30/△G30，第1组与2~5组有统计学差异（P﹤0.05），第3、4组比较无统计学差异（P>0.05），第4、5组间比较有统计学差异（P﹤0.05）。24 安徽医科大学硕士/博士学位论文图13各组HBCI比较Fig13ComparisonsofHBCIamongfivegroups图14各组△I30/△G30比较Fig14Comparisonsof△I30/△G30amongfivegroups25 安徽医科大学硕士/博士学位论文3.3.2.4各组InsAUC比较随着HbA1c水平升高，InsAUC水平在第3组达高峰，随后随着HbA1c水平升高呈下降趋势。经方差分析表明：1组与2~5组比较有统计学意义（P﹤0.05）；2组和3组无统计学差异（P﹥0.05），,4组和5组比较无统计学意义（P﹥0.05）。图15各组InsAUC比较Fig15ComparisonsofInsAUCamongfivegroups3.4糖尿病组按BMI分类比较：3.4.1各组一般资料比较（见表7）：各组间年龄、性别、血压、TG、TC、LDL-C差异无统计学意义（P<0.05）。3.4.2各组胰岛β细胞功能比较（见表8，图16～图20）3.4.2.1各组Fins比较结果（图16）：T2DM组随着BMI值升高，Fins呈升高趋势，4组较3组、2组糖尿病患者FINS升高明显。经方差分析分析表明：4组与1~3组比较有统计学差异（P<0.05），2组与3组比较无统计学差异（P>0.05）。3.4.2.2各组Ins120比较（图17）：各组随着BMI值升高，Ins120呈升高趋势，4组较其他各组升高明显。经方差分析分析表明：1组与2组比较无统计学差异（P>0.05），2组与3组比较无统计26 安徽医科大学硕士/博士学位论文学差异（P>0.05），4组与1~3组比较有统计学差异（P<0.05）。表7各组患者一般资料比较（±s）Table7Comparisonofthegeneraldataamongfivegroups（±s）项目1组2组3组4组（n=143）（n=115）（n=127）（n=172）年龄（岁）46.06±14.3144.77±12.1147.53±14.7046.45±14.89性别（男,%）82,57.3%61,53.04%66,51.97%91,52.9%SBP(mmHg)128.34±13.92126.64±13.88127.81±14.52127.91±13.79DBP(mmHg)70.5±8.8670.66±8.8971.09±7.4370.38±9.57TG(mmol/L)2.05±1.272.11±1.092.01±1.232.15±1.63TC(mmol/L)4.59±1.064.58±1.034.57±0.934.59±1.06LDL-C(mmol/L)3.06±0.933.03±0.853.02±1.113.05±0.81（5）222注：计数资料（性别）采用χ检验，余为计量资料，采用方差分析；2组：18.5Kg/m≦BMI<23Kg/m；2223组：23Kg/m≦BMI<25Kg/m；4组：BMI≥25Kg/m表8各组患者胰岛β细胞功能比较（±s）Table8Comparisononβ-cellFunctionamongfivegroups（x±s）组别FinsIns120△I30/△G30HBCIInsAUC(uIU/mL)(uIU/mL)(uIU/mL)NGT10.42±2.1635.96±11.117.86±5.66136.24±88.92146.95±61.5718.5≤BMI＜23.06.89±3.5239.57±24.544.61±2.59*51.94±20.79*121.57±61.31*23.0≤BMI＜25.07.74±3.8645.51±29.515.56±3.75*63.17±27.39*134.64±71.95BMI≥2511.29±4.83*#△70.39±34.62*#△8.44±4.56*#△86.19±57.30*△160.65±80.85*#△*#Δ☆与1(NGT)组比较，P＜0.05；与2组比较，P＜0.05；与3组比较，P＜0.05；与4组比较，P＜0.0527 安徽医科大学硕士/博士学位论文图16各组Fins比较Fig16ComparisonsofFinsamongfivegroups图17各组Ins120比较Fig17ComparisonsofIns120amongfivegroups3.4.2.3各组HBCI、△I30/△G30比较结果（图18、19）：28 安徽医科大学硕士/博士学位论文T2DM组HBCI、△I30/△G30水平随BMI升高，HBCI、△I30/△G30呈进行性上升趋势，但均低于正常对照组。经方差分析表明：HBCI，第1组与2~4组比较有统计学差异（P﹤0.05），2组与3组间无统计学差异（P>0.05），3组与4组比较有统计学差异（P﹤0.05）。△I30/△G30，第1组与2~4组比较有统计学差异（P﹤0.05），2组与3组间无统计学差异（P>0.05），3组与4组比较有统计学差异（P﹤0.05）。图18各组HBCI比较Fig18ComparisonsofHBCIamongfivegroups3.4.2.4各组InsAUC比较（图20）T2DM组随着BMI指数升高，InsAUC逐渐升高，NGT组InsAUC高于2组、3组，低于4组。经方差分析表明：1组与2组比较有统计学意义（P﹤0.05），1组与3、4组比较无统计学差异（P﹥0.05），2组与3组比较无统计学意义（P﹥0.05），4组与2、3组比较有统计学意义（P﹤0.05）。29 安徽医科大学硕士/博士学位论文图19各组△I30/△G30比较Fig19Comparisonsof△I30/△G30amongfivegroups图20各组InsAUC比较Fig20ComparisonsofInsAUCamongfivegroups30 安徽医科大学硕士/博士学位论文4.讨论胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞分泌功能障碍是2型糖尿病发生和发展的重要原[11.12]因。有研究证明胰岛素抵抗贯穿2型糖尿病全过程，胰岛β细胞分泌功能障碍和衰退是2型糖尿病发生和进展的核心问题。肥胖是引起胰岛素抵抗的重要原因。在胰岛素抵抗存在下，胰岛β细胞功能失代偿是导致2型糖尿病的关键因素和前提，糖毒性、脂毒性、氧化应激、内质网应激和炎症反应都会损害胰岛β细胞功[13]能，其中高血糖及其严重程度是其基本环节，因此关注2型糖尿病FPG、2hPG、HbA1c和BMI，有助于临床更好地了解患者胰岛β细胞功能状态。4.1β细胞功能的评价：人体胰岛素的分泌呈持续性、脉冲性，正常基础分泌量约1U/h，但对不同刺激物来说，胰岛β细胞反应不同，而且胰岛素分泌存在不同分泌时相，临床确切评价胰岛β细胞功能存在一定难度。高糖钳夹技术可以同时评估β细胞在葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力和胰岛素敏感性，目前仍是评估胰岛β细胞功能的金标[14]准。但因为此方法受胰岛素抵抗影响，评估的是胰岛素的分泌量，而不是真正的胰岛β细胞功能，同时实验需要专门的计算机软件和设备，费用贵，费时长，不能大规模应用于临床和流行病调查。葡萄糖或非糖药物（如：精氨酸、胰升糖素、磺脲类药物等）刺激实验是评价胰岛β细胞功能的方法，但非糖药物副作用限制了其临床应用。以OGTT各时点的血糖与胰岛素值，借助数学模型建立了许多评估胰岛β细胞功能的方法，其中稳态模型分析法(HOMA-β）和空腹胰岛素是评价[15]基础胰岛素分泌的经典方法。胰岛β细胞需要在糖负荷下才能完全展现其分泌功能，HOMA-β公式中仅应用空腹血糖和空腹胰岛素，不能全面反应β细胞功能，故需结合其他指标综合分析。△I30/△G30与静脉葡萄糖-胰岛素释放（IVG-IRT）时的胰岛素第一时相急性胰岛素反应呈正相关，是预测葡萄糖刺激的胰岛素分泌第一时相的较好指标。InsAUC可反映胰岛β细胞储备和代偿性胰岛素分泌能力。4.2FPG和胰岛β细胞功能的关系肠道葡萄糖吸收一般在餐后5-6h停止，其后空腹状态下，血糖主要来源于肝糖原的分解和糖异生作用。葡萄糖吸收后大部分被胰岛素不敏感的组织摄取，主要为脑、肾、红细胞和内脏组织，和内源性葡萄糖的生成相对保持动态平衡状态。31 安徽医科大学硕士/博士学位论文内源性葡萄糖生成主要由肝糖原分解输出，同时受血浆胰岛素和胰高糖素的调节[16]，故空腹血糖主要由血中胰岛素浓度、肝脏葡萄糖输出速率和肝脏胰岛素敏感性决定。当机体FPG开始出现升高，其主要机制为肝脏对胰岛素敏感性减低和基础胰岛素相对缺乏。NGT状态下，当血糖升高和（或）存在胰岛素抵抗，机体胰岛细胞被刺激增强，从而增加胰岛素的分泌，可表现出高胰岛素血症，以维持血糖的平衡。但胰岛素对于血糖刺激不是无限有效应答的，当血糖刺激过于强烈和持续增高，胰岛细胞分泌的胰岛素将不能满足于控制血糖的要求。葡萄糖钳夹实[17]验发现葡萄糖浓度12.6mmol/L时较5mmol/L时胰岛素分泌速率下降35%，外周[18,19]葡萄糖转换率下降36%。一些临床研究显示，当FPG在一定范围内时，血糖的升高，对胰岛β细胞刺激作用增强，胰岛素分泌量随之增加，但是血糖升高到一定水平，持续血糖的升高将损害和抑制胰岛β细胞功能，提示存在“高糖毒性”。4.2.1FPG与Fins关系Fins和HBCI可反映T2DM患者胰岛β细胞基础胰岛素分泌功能。T2DM基础胰岛素可以正常、升高或降低。本研究结果显示，在FPG≦10mmol/L时，Fins随血糖升高呈增高趋势，提示基础胰岛素的分泌随着血糖水平的升高而代偿性分泌增加，但其HBCI仍呈进行性降低趋势，提示此时即使其胰岛素水平是增高，但相对于血糖而言，仍显得代偿不足；当FPG﹥10.0mmol/L时，与正常对照组比较，Fins和HBCI均明显降低，提示持续明显高血糖抑制了胰岛β细胞基础胰岛素的分泌，从而使其进一步失代偿或衰竭。4.2.2FPG与Ins120关系NGT人群，胰岛素分泌高峰出现在糖负荷后的30-60min，与基础值相比可升高5-10倍，约3小时后恢复到接近基础水平。本文研究结果显示，2～5组Ins120水平均显著高于1组，提示其存在胰岛素分泌延迟和代偿性分泌增加，在FPG≦13mmol/L时，Ins120分泌呈代偿性增加，当FPG﹥13mmol/L时，胰岛β细胞代偿性Ins120分泌显著降低，提示此时胰岛β细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌开始衰竭。4.2.3FPG与△I30/△G30关系第一时相或早时相胰岛素分泌降低是胰岛β细胞障碍的最早表现，甚至在糖32 安徽医科大学硕士/博士学位论文尿病前期就已出现。本研究结果显示，对于2～5组而言，△I30/△G30随着FPG的升高呈进行性降低，提示胰岛β细胞的第一时相胰岛素分泌缺陷在糖代谢异常[20]的发生和发展中发挥重要作用，持续性高血糖进一步促进胰岛β细胞功能衰竭。4.2.4FPG与InsAUC关系InsAUC可以较好地反映胰岛β细胞总的分泌功能状况，它包括基础胰岛素分泌功能、早相胰岛素分泌和2相胰岛素分泌。T2DM患者InsAUC可正常、升高或降低。本文结果显示，当FPG≦10.0mmol/L时，InsAUC随FPG升高而升高，且明显高于1组，但当FPG大于10.0mmol/L时，InsAUC表现为明显降低，并随着FPG的升高而明显降低，提示T2DM患者胰岛β细胞的分泌功能在血糖升高到一定程度之内具有代偿性的胰岛素分泌，而当FPG大于10.0mmol/L时，胰岛β细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能开始失代偿，甚至衰竭，表现为低胰岛素血症，与文[19,21]献报道一致。总之，上述结果显示：T2DM患者胰岛β细胞基础胰岛素分泌和早相胰岛素分泌功能随着FPG的升高而进行性降低，当FPG﹥10.0mmol/L时，胰岛β细胞分泌功能失代偿并逐渐衰竭，提示FPG是反映胰岛β细胞功能的简单有用指标，同时高血糖可促进β细胞功能衰竭；此时应尽早开始启动短期胰岛素强化治疗，尤其是当空腹血糖﹥13.0mmol/L时，从而及时缓解“高糖毒性”，改善胰岛β细胞功能或使胰岛细胞获得“休息”。4.32hPG和胰岛β细胞功能的关系正常人进餐后10min血糖开始升高，0.5-1h血糖达高峰，适量的胰岛素分泌促进血葡萄糖的摄取和利用，一般2hPG可以维持小于7.8mmol/L水平。临床研究发现随着糖尿病发生发展和胰岛细胞功能减退，餐后高血糖一般早于FPG的升高。影响餐后血糖的因素很多，一方面由进餐摄入量、食物种类以及胃肠吸收速度等决定，另一方面则取决于胰岛素早相分泌、肝糖原输出和外周组织（主要为肌肉、肝脏、脂肪组织）胰岛素敏感性等。餐后高血糖的主要原因包括：①胰岛素的分泌缺陷，随着血糖的升高，尤其是胰岛素早相分泌逐渐减少，肝糖原的输出抑制减少，严重高血糖时，第二时相分泌将丧失；②胰岛素抵抗增加，外周组织对胰岛素的敏感性减低，葡萄糖摄取速度减缓；③肝糖原的输出，由于对胰岛素敏感33 安徽医科大学硕士/博士学位论文性降低，不能抑制其糖原输出。本研究显示：①当2hPG≦14mmol／L时，Fins和Ins120水平高于1组；当2hPG大于14mmol/L，Fins和Ins120水平开始呈降低趋势。②随着2hPG升高，HBCI和△I30/△G30呈依次降低趋势；③InsAUC在2hPG≦14mmol/L时显著高于1组，当2hPG大于14mmol/L时，InsAUC开始随血糖的升高而降低，当2hPG﹥20.0mmol/L时表现为低胰岛素血症状态。以上结果提示：①T2DM患者基础胰岛素分泌（相对血糖而言）和早相胰岛素分泌水平降低，并随着餐后血糖增高而降低，早相胰岛素分泌缺陷与餐后高血糖有关；①T2DM患者在餐后血糖轻度升高情况下，会刺激胰岛素分泌增高，表现为代偿性高胰岛素血症，2hPG大于14mmol/L时，机体明显处于“高糖毒性”状态，InsAUC开始降低甚至表现为低胰岛素血症，说明胰岛β细胞合成胰岛素严重不足或胰岛β细胞对葡萄糖刺激的胰岛素合成分泌功能衰竭。对于餐后高血糖的控制，可通过低糖指数饮食、分餐以及使用抗高血糖药物，胰高糖素样多肽-1（GLP-1）、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、速效胰岛素、预混[22,23,24]胰岛素治疗。当餐后血糖达到或者超过14.0mol/L时，胰岛β细胞代偿性胰岛素分泌开始降低，当餐后2小时大于20.0mol/L时，胰岛β细胞胰岛素合成分泌衰竭，此时如能及早启动胰岛素治疗，将有助于保护胰岛细胞功能。4.4HbA1c和胰岛细胞功能的关系糖化血红蛋白是血红蛋白A组中的特殊分子与葡萄糖结合而成，因其结合持续、缓慢而不可逆，性质较稳定，可以反映最近2-3月血糖平均水平，平均血糖水平与HbA1c关系呈线性相关(平均血糖(mmol/L)=1.59×HbA1c−2.59,R2=0.84,[9]P<0.0001)。过去1月内的平均血糖水平与其中50%HbA1c值相关，过去2-3月平均血糖水平与40%的HbA1c值相关，只有10%HbA1c与过去4个月的平均血糖水平相关。MonnierStudy分析血糖与HbA1c的关系指出：当HbA1c﹤7.3%时，69.7%HbA1c源于餐后血糖，而当HbA1c为7.3%～8.4%时，空腹和餐后血[25]糖各对HbA1c占50%影响，当HbA1c﹥10.2%，70%HbA1c数值源于FPG。[26]Schernthaner等研究也证实:当HbA1c为6.5%时，餐后血糖对糖化影响占61%；[27]当HbA1c≥9.0%时，餐后血糖对糖化影响占22%，可见T2DM早期，HbA1c升34 安徽医科大学硕士/博士学位论文高不明显时，餐后血糖对其影响更大，但随着HbA1c的升高，餐后血糖对HbA1c影响也逐渐减少，而FPG对于HbA1c影响则逐渐重要。美国糖尿病协会（ADA）[28]将T2DM患者HbA1c控制标准设定为7.0%,2009年HbA1c≥6.5%已经作为诊[29]断2-DM的标准之一。HbA1c与糖尿病并发症相关性不劣于FPG及OGTT[30][31]2hPG，与心血管事件相关性比单纯2hPG或FPG关系更大。DCCT和UKPDS的流行病学调查分析指出，HbA1c和微血管并发症发病率之间存在密切关系，维持良好HbA1c可以减少各种并发症的发生，而和大血管病变之间并不存在这种线性关系。UKPDS研究显示：HbA1c超过7%其各种并发症发生率增加，尤其是微血管并发症，但进一步降低HbA1c目标值后虽然大血管和微血管并发症绝对风险有所下降，但是却又增加了低血糖的发生率以及血糖控制成本。有关HbA1c的控制标准、HbA1c与糖尿病血管并发症的关系以及HbA1c在糖[32]尿病诊断和筛查中的价值已逐渐得到大家的广泛认可并形成共识，近来有临床研究报告HbA1c水平与胰岛β功能相关，并可作为指导临床糖尿病治疗的理论依[33,34][26]据之一。Schernthaner等研究表明胰岛β细胞功能在HbA1c﹤7.0%时无明显变化，当HbA1c﹥7.0%时开始降低；△I30/△G30在当HbA1c﹥7.0%时明显降低，但随着HbA1c进一步升高△I30/△G30变化不大。本研究结果显示：①随着HbA1c升高，Fins和Ins120逐渐升高，但当HbA1c﹥9.0%，Fins、Ins120水平和InsAUC明显减低，提示HbA1c﹥9.0%后，基础胰岛素分泌、胰岛β细胞内的胰岛素储备或2相胰岛素分泌功能减退；②当HbA1c﹤7.0%，2组HBCI较1组轻度升高，提示为代偿胰岛素抵抗和血糖的升高，胰岛β细胞胰岛素分泌代偿性增高，当HbA1c继续增高时，HBCI开始渐下降，胰岛β细胞的基础胰岛素分泌功能减退和衰竭；③△I30/△G30在HbA1c﹤7.0%时已经较1组明显减少，提示△I30/△G30对于初诊2-DM患者轻度血糖增高时，已经有早相胰岛素分泌减少，是反映胰岛β细胞功能障碍的敏感指标，且当HbA1c﹥7.0%后，早相胰岛素分泌衰竭，胰岛素储备和代偿性分泌基本消失。欧洲糖尿病协会（EASD）和ADA对于经生活方式和二甲双胍干预后，HbA1c[35]仍然不能达标（HbA1c<7.0%）的T2DM患者，可启动胰岛素治疗。2009年AACE建议对新诊断的T2DM患者可根据HbA1c水平进行分段治疗，指出对于HbA1c≥35 安徽医科大学硕士/博士学位论文9.0%者，不论是新诊断或正在治疗的均应启动胰岛素治疗，以尽快控制血糖，保[36]护或恢复胰岛β细胞功能。2010年版的中国《2型糖尿病防治指南》也建议对HbA1c≥9.0%的新诊断2-DM患者及时启动胰岛素治疗或给与短期胰岛素强化治疗；其他经较大剂量的多种口服药物联合治疗后HbA1c仍未达标时，亦可考虑启[1]动胰岛素治疗。目前糖尿病治疗方案形式多种多样，千变万化，一般开始建议生活方式、饮食运动和二甲双胍为基础的治疗，HbA1c不达标则同时开始加用抗高血糖、降糖药物或者胰岛素。在以上方案中注意到：给予了某些条件的限定而启动胰岛素治疗方案。那么为什么会设定以上HbA1c切点数值，此研究可以给出部分解释。本研究结果显示，HbA1c在7.0%～9%之间时，患者胰岛素早相分泌已经明显降低，HBCI明显减低，此时可补充外源性胰岛素，让胰岛细胞早期获得充分休息和功能恢复。而对于HbA1c≥9.0%的新诊断的T2DM患者，不论是Fins还是Ins120水平均较正常明显减低，InsAUC呈现低胰岛素血症，HBCI和△I30/△G30减低，均提示胰岛细胞功能衰退。高血糖又是脂毒性的前提，脂代谢异常会加重外周组[37]织胰岛素抵抗和损害胰岛细胞。糖脂毒性加重胰岛素抵抗和胰岛β细胞凋亡，导致胰岛素储备能力和胰岛素生成明显减少，此时如果继续予以口服降血糖药物难以通过刺激胰岛β细胞获得足够的胰岛素拮抗高血糖，并可能加重胰岛β细胞的损伤，此时应当及时启动胰岛素治疗，且建议基础胰岛素加餐时胰岛素或胰岛[38]素泵完全模拟人体生理胰腺分泌，同时注意改善胰岛素抵抗治疗。4.5BMI与胰岛细胞功能的关系2BMI可以评价成人超重和肥胖，中国成人通常按照BMI≥24Kg/m为超重，BMI22≥28Kg/m为肥胖，而WHO对亚太地区的肥胖分级按：BMI≥23Kg/m超重，BMI≥25Kg/m2为肥胖。肥胖与糖尿病的发生率密切相关，有研究表明，体重每增加1kg，糖尿病发生率增加9%。胰岛β细胞餐时胰岛素分泌在T2DM早期即开始出现缺失，但可以通过增加基础胰岛素分泌来对抗胰岛素抵抗。因为人种不同，亚洲人群BMI相对低于白种人，而亚洲人群中非肥胖T2DM患者胰岛素分泌功能低于[39][40]肥胖患者，且胰岛素抵抗的严重程度随着BMI的增加而增加。本研究结果显2示，BMI≥25Kg/m新诊断肥胖2型糖尿病患者，FIns和InsAUC高于NGT、体重36 安徽医科大学硕士/博士学位论文正常和超重2型糖尿病患者，肥胖患者HOMA-β和△I30/△G30虽低于NGT，但较正常体重和超重患者高，提示肥胖的T2DM患者胰岛素分泌功能较非肥胖患者好，非肥胖T2DM患者胰岛β细胞功能缺陷更明显。5.结论总之，新诊断2型糖尿病患者胰岛β细胞基础胰岛素和糖负荷胰岛素分泌早期随血糖和HbA1c升高而代偿性增加，但当血糖升高到一定程度后开始失代偿，而早相胰岛素分泌能力则随血糖升高进行性降低，血糖和HbA1c水平是反映新诊断2型糖尿病患者胰岛β细胞胰岛素分泌能力简单有效的指标。肥胖糖尿病患者胰岛β细胞功能优于非肥胖患者。参考文献[1]中华医学会糖尿病分会.中国2型糖尿病防治指南(2010版).中国医学前沿杂志,2011:3(6):54-109.[2]KahnCR，WeirGC，KingCL，eta1．Joslin糖尿病学．潘长玉，译．北京：人民卫生出版社，2007：181—195．[3]潘长玉.胰岛β细胞与胰岛素分泌——可塑性与失代偿？中华内分泌代谢杂志，2009,25（2）：增录2c1-3.[4]PratleyRE,WeyerC.TheroleofimpairedearlyinsulinsecretioninthepathogenesisoftypeⅡdiabetesmellitus.Diabetologia2001,44:929-945.[5]RobertsonRP,HarmonJ,TranPO,etal.β-cellglucosetoxicity,lipotoxicity,andchronicoxidativestressintype2diabetes[J].Diabetes,2004,53(suppl1):S119-S124.[6]李延兵，翁建平，许雯，等.短期持续胰岛素输注治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响.中国糖尿病杂志，2003,11（1）：10-15.[7]刘娟，JasmeenTuladhar，柯伟健，等.短期胰岛素泵强化治疗期间2型糖尿病37 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安徽医科大学硕士/博士学位论文[39]FunakoshiS，FujimotoS，HamasakiA，eta1．AnalysisoffactorsinfluencingpancreaticbetacellfunctioninJapanesepatientswithtype2diabetes：associationwithbodymassindexanddurationofdiabeticexposure．DiabetesResClinPract，2008，82：353-358．[40]包玉倩，贾伟平，朱敏，等，快速相胰岛素分泌功能的评价．中华内分泌代谢杂志，2004，20：129—131．41 安徽医科大学硕士/博士学位论文简历黄帅，男，1976年6月，安徽省阜阳市人。主要学习经历：1991.9-1994.7安徽省阜阳市第一中学1994.9-1999.6安徽医科大学临床医学系专业学习1999.7-至今安徽阜阳市第二人民医院内科临床工作2008.9-2010.6安徽医科大学同等学力在职研究生班学习发表文章：黄帅，叶山东，陈燕。新诊断2型糖尿病胰岛β细胞功能相关因素分析，中国糖尿病杂志，2015，42 安徽医科大学硕士/博士学位论文致谢在毕业论文顺利完成之际，我在此对于期间曾经给与我关心和帮助的人们，表示诚挚的敬意和衷心的感谢。首先，应当真诚的感谢我的导师叶山东教授。从论文的选题、试验研究的开展到论文的最终完成，叶老师都花费了大量的心血。他学识渊博、治学严谨，选题时力求新颖、实用，研究中实事求是，作文时认真审阅、几易其稿，在我课题研究的关键和困难时期，给予了有力的指导和帮助。借此论文完成之际，谨向叶老师表示崇高的敬意和最诚挚的感谢！感谢内分泌科任安主任、邢学农主任、李素梅主任、陈超主任、陈若平主任等在我临床工作与学习中给予的无私帮助和指导。感谢内分泌实验室陈燕主任给与的大力支持。感谢徐将师兄等给予的照顾。感谢我的家人在学习、生活中一如既往的给予我的关怀和无私奉献。再次衷心的感谢所有帮助和关心我的老师和同学们，祝大家身体健康、工作顺利、万事如意！43 安徽医科大学硕士/博士学位论文综述影响2型糖尿病胰岛β细胞功能的相关因素[关键词]：胰岛β细胞功能；糖尿病；胰岛β细胞功能减退是2型糖尿病（T2DM）发生发展过程中的关键因素，影响胰岛β细胞功能的因素很多，诸如糖脂毒性、氧化应激、内质网应激、炎症因子等，现就胰岛β细胞功能部分影响因素做一综述如下。一、糖毒性：生理状态下，血糖是调节胰岛β细胞合成和分泌胰岛素的重要因素。高糖刺激胰岛素释放增多，当需要的胰岛素量超过β细胞合成能力，胰腺储存胰岛素能力缺失，从而胰岛素第一时相分泌缺失。长期高血糖环境中，多种机制导致胰岛β细胞分化功能丧失、胰岛β细胞数量减少，此被称为高糖毒性。其中，长期高血糖状态下，葡萄糖无氧酵解、糖基化、果糖胺通路等产生自由基增加，导致线粒体的氧化应激损伤，从而出现胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损[1]。氧化应激还会引起胰岛β细胞相关转录因子PDX-1及MafA等的表达下降，继而葡萄糖转运蛋白2（GLUT-2）基因表达下降，导致细胞膜上的GLUT-2生成数目减少，血中葡萄糖向细胞内主动转运受阻，胰岛素分泌减少。生理情况下，葡萄糖代谢产生ATP，钾离子通道关闭，钙离子内流，促发胰岛素分泌。而长期高糖状态下，K-ATP通道受抑，同时持续钙离子内流导致细胞内钙离子浓度高于正常，继而钙离子内流速率和幅度下降，葡萄糖刺激后胰岛素分泌减少，亦即胰岛素失敏感，临床研究也证明在高血糖作用下，胰岛β细胞分泌处于受[2]抑制状态。另外血糖紊乱可导致脂质代谢紊乱，且糖、脂毒性在导致胰岛β细胞损伤中有协同作用[3]。促胰岛细胞凋亡基因（Bad、Bid、Bik）在高糖条件下呈现过度表达，而抑胰岛细胞凋亡基因（Bcl-2、Bcl-xl）表达减低，也导致胰岛细胞凋亡增加[4]。44 安徽医科大学硕士/博士学位论文空腹血糖和餐后血糖是反映人体血糖水平的两个主要指标,国外一项对新诊断的T2DM患者研究[5]发现，空腹血糖能很好反映空腹及餐后胰岛β细胞功能，而β细胞功能同FPG的关系更为密切。国内研究[6,7]表明随着空腹血糖和餐后血糖的升高，胰岛β细胞功能逐渐减退；糖化血红蛋白（HbA1c）反映了近2-3个月血糖[8]等研究表明HbA的平均水平，李翠柳1c与血糖结合能更好反映胰岛功能情况；糖化终末产物(AGEs)是还原糖与蛋白质、脂肪和核酸的氨基经非酶催化反应生成的稳定共价化合物，AGEs的生成与葡萄糖浓度正相关[9]。临床上空腹血糖、餐后血糖、HbA1c可作为判断胰岛β细胞功能的简单方法，而且已有许多研究证明强化血糖控制，减少高糖毒性，有助于改善胰岛β细胞功能、恢复β细胞敏感性。二、脂毒性游离脂肪酸（FFA）及胰岛β细胞内脂质增多可导致β细胞功能障碍、凋亡增加。生理状态下，FFA可刺激胰岛素分泌，研究显示，FFA水平持续增高可刺激胰岛素过度分泌，加重胰岛β细胞负担，而且长期的高FFA将导致胰岛β细胞分[10]泌功能障碍及其凋亡增加。FFA对β细胞的作用可能是通过改变葡萄糖、FFA的代谢过程中关键酶的活性或表达水平，使胰岛甘油三酯含量增加，从而使β细胞凋亡、GLUT2表达下降等多种途径实现的。FFA还增加体内棕榈酸酯的堆积，抑制胰岛素分泌，并且还能通过降低PDX-1和MafA的活性影响胰岛素基因的表达[11]。β细胞内FFA增多可诱导一氧化氮（NO）合酶产生，NO增多并介导β细胞凋亡；FFA还能启动内质网（ER）应激，引发细胞凋亡。三、氧化应激氧化应激是糖脂毒性作用的重要环节。在长期高糖、高脂状态下，线粒体呼吸链增加了活性氧（ROS）的生成，而由于β细胞缺乏抗氧化酶的表达，易被氧化应激损伤，导致β细胞关键基因表达减低，诱导细胞凋亡。而炎性细胞因子除下调Caspase3表达而诱导β细胞凋亡，还可通过氧化损伤介导胰岛细胞毒性作用。肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）等诱导一氧化氮合酶在β细胞内表达增多，β细胞内NO增多，从而促进胰岛β细胞凋亡[12]。研究表明硫辛酸、维生素C有抗氧化作用，对胰岛β细胞有保护作用[13,14]；近期研究证明，胰升血糖素样肽-1（GLP-1）可通过降低氧化应激改善波动性高糖诱导大鼠胰岛细胞增殖活45 安徽医科大学硕士/博士学位论文性[15]。四、内质网应激(ER)内质网应激是细胞在适应高分泌活动时的一种重要细胞信号反应，其通过减弱蛋白质翻译能力、加速内质网分子伴侣（BiP）的表达以及内质网相关性降解(ERAD)三大效应来维持内质网稳态，但过长、过强的ER可激活特有的凋亡通路，导致细胞凋亡。正常生理状态下，血糖急性升高，β细胞IREl信号通路活化，从[16]而促进胰岛素的合成,但持续高血糖下，高度活化的ER膜蛋白IRE1α降解胰岛[17]素mRNA使其水平下降、活化的ATF6下调PDX-1及MafA等的表达，导致胰岛素分泌减少。ER还通过激活PERK-CHOP通路、Caspase-12信号通路、JNK通路、Bcl-2蛋白家族介导通路等介导胰岛β细胞凋亡。五、脂肪细胞因子脂肪细胞因子包括脂联素（APN）、瘦素（leptin）、抵抗素等，是脂肪细胞产生并分泌的激素样肽。脂联素受体AdipoR1和AdipoR2在胰岛β细胞大量表达，球形脂联素与AdipoR1亲和性更强。体外实验用球形脂联素培养的克隆胰岛分泌细胞中，PDX-1表达增加了45%[18]。动物实验表明[19]，脂联素不刺激正常小鼠胰岛素分泌，但刺激高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠胰岛素分泌，脂联素通过抑制细胞因子和FFA诱导的细胞凋亡，保护β细胞，还防止FFA对葡萄糖刺激的胰岛素分泌抑制作用，改善胰岛素敏感性。陈金锋等[20]比较2型糖尿病与正常对照组APN和胰岛β细胞功能，发现DM组APN水平明显低于NC组;DM组HOMA-β、ΔI30/ΔG30与APN正相关,HOMA-IR、AUC-I与APN呈负相关。瘦素通过与瘦素受体结合发挥多种生物学效应，胰岛β细胞可表达瘦素受体，瘦素水平升高可抑制胰岛素分泌，瘦素还可以抑制胰岛素原mRNA表达，诱导IL-1β，损伤β细胞功能，促进β细胞凋亡。临床研究表明[21],瘦素水平升高，与胰岛素抵抗正相关，与胰岛β细胞分泌功能负相关。六、骨钙素（OC）骨钙素是成骨细胞分泌的一种蛋白质，其不仅与骨代谢有关，还参与调节机体糖脂代谢。研究发现[22]骨钙素基因敲除大鼠胰岛β细胞减少，胰岛素分泌减少，脂联素水平及基因表达减少，胰岛素抵抗，血糖升高，腹部脂肪和血清TG水平异46 安徽医科大学硕士/博士学位论文常增加，给予大鼠外源性骨钙素后可增加胰岛素及脂联素分泌，并降低血糖水平。骨钙素还能使大鼠胰岛素基因(Insl、Ins2)以及促使胰岛素增殖的基因[23][24](CyclinD2、Cdk4)表达明显增加。王计艳等研究提示OC有提高胰岛素敏感性和改善胰岛β细胞功能作用。七、胰淀粉样多肽（IAPP）胰淀粉样多肽(IAPP)是胰岛β细胞分泌的一种由37个氨基酸组成的多肽，与胰岛素等量分泌，又称胰淀素。1型糖尿病患者因缺乏β细胞所以不形成IAPP。人体在需要高胰岛素情况下，IAPP分泌相应增多，有研究表明，高胰岛素水平、[25]胰岛素抵抗与IAPP水平密切相关。IAPP大量沉积于胰岛毛细血管基膜附近，形成不溶纤维原，最终导致胰岛淀粉样变性，这一过程破坏β细胞膜，对胰岛产生“细胞毒性作用”，诱导细胞凋亡。膜损伤还导致钙离子内流，诱发凋亡通路（JNK通路、氧化应激、Fas诱导等）。在2型糖尿病的发生机制上，一般认为先有胰岛素抵抗、高胰岛素血症，然后出现胰岛β细胞功能受损，胰岛素分泌减少，血糖升高。但如果没有胰岛β细胞功能障碍，单纯胰岛素抵抗不足以导致血糖升高，胰岛素分泌不足在糖尿病的发生和进展中有更为重要的作用。近年来，对糖尿病胰岛β细胞功能的研究更加深入和广泛，针对β细胞损伤、凋亡等机制的研究，更多的治疗药物被研发，糖尿病的治疗理念也在不断更新，这些将更加有助于糖尿病的防治工作。参考文献[1].WuL,NicholsonW,KnobelSM,etal.Oxidativestressisamediatorofglucosetoxicityininsulin-secretingpancreaticisletcelllines.JBiolChem,2004,279(13):12126-12134.[2]胡肇衡，高月琴，卢纹凯，等．高血糖状态对2型糖尿病患者胰岛β细胞分泌功能的影响[J]．中华糖尿病杂志，2004，12：235-237．[3].KimJW,YoonKH.GlucolipotoxicityinPancreaticβ-Cells.DiabetesMetabJ,2011,35(5):444–450.47 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