全身型原发性肉碱缺陷

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1、全身型原发性肉碱缺陷(SystemicPrimaryCarnitineDeficiency,CDSP)北京大学第一医院李万镇由于SLC22A5基因突变(位于染色体5q31.1)导致细胞膜有机阳离子转运体2（OCTN2）缺陷造成多个组织受累包括骨骼肌、心肌、脑和肾脏等组织内肉碱浓度不足以支持长链脂肪酸进入线粒体参与氧化。在肾小管回吸收障碍，90%~95%肾小球滤过的肉碱随尿排出，导致血浆肉碱水平极低。CDSP发病机制肉碱脂肪酸酰基肉碱细胞外SLC22A5基因突变有机阳离子长链脂肪酸细胞膜转运体2转运蛋白（OCTN2）酰基辅酶A脂肪酸肉碱棕榈酰酰基辅酶A线粒体外膜转

2、移酶1合成酶肉碱酰基肉碱线粒体内膜肉碱-酰基肉碱转位酶肉碱棕榈酰转移酶2酰基肉碱酰基辅酶A氧化辅酶A肉碱CDSP发病机制常染色体隐性遗传临床特征发病多在2岁以内，以空腹诱导的低酮性低血糖症（复发性）、肝脏增大（脂肪沉积）、高氨血症，血清转氨酶增高为特征，部分病例伴有心肌病和/或骨骼肌无力，亦可表现为Reye样综合征（可伴DCM）。常见病例发病较晚（2~7岁），表现为单纯性心肌病，包括DCM和心力衰竭（进行性），常伴骨骼肌无力，但无低血糖。少数患儿可发生心脏性猝死，可能由于心律失常所致。实验室检查血浆总肉碱和游离肉碱水平极低（典型病例低于正常的10%），而无二羧

3、酸尿症。基因检测：SLC22A5（OCTN2）基因突变可确诊。突变类型，以错义突变、无义突变和缺失突变多见。我国台湾地区人群中CDSP患儿的SLC22A5热点突变为R254X。基因检测：SLC22A5突变基因检测：SLC22A5突变SLC22A5基因突变类型n=111脂肪酸代谢缺陷（表型：低酮低血糖）诊断流程表型：DCM--CDSP（超声心动图）表型DCM（CDSP）病例3岁，男性；肌张力下降，呼吸急促查体：奔马律，心尖部2/6级收缩期杂音X线检查：CTI0.66ECG：窦性心律，T波异常UCG：显著LV扩张伴LVEF0.43和中度二尖瓣关闭不全心脏MRI：未显

4、示心肌炎血浆肉碱：游离肉碱3umol/L（N：18-48）；总肉碱5umol/L（N：29-70）基因检测：SLC22A5基因突变治疗：200mg/(kg*d)治疗3周症状减轻，LV内径大小正常，LVEF0.62孕妇，34岁，第4胎妊娠24周；既往健康，无肝病、心脏病等慢性疾病史；青春期时易疲劳，厌油腻食物及猪肉；24岁时第1次妊娠，宫外孕，手术；27岁时第2次妊娠，宫外孕，手术；30岁时经试管婴儿技术辅助第3次妊娠，孕期顺利。男婴，足月自然分娩，Apgar评分良好。生后3天时婴儿猝死病例原发性肉碱缺乏症致新生儿猝死心脏：心肌肥厚，脂肪贮积性心肌病；蒲肯野氏纤维

5、脂肪变性；肝脏：脂肪肝；骨骼肌：脂肪贮积性肌肉病；肠道：平滑肌脂肪变性……尸检结CDSP猝死病理解剖脂肪性贮积心肌病蒲肯野氏纤维脂肪变性脂肪肝CDSP猝死病例（患儿父母）血清游离肉碱（umol/L）总肉碱（umol/L）患儿母10.422.6患儿父13.819.6正常值42.3±6.854.4±8.4Bath综合征（BTHS）X连锁隐性遗传是X连锁隐性遗传疾病，位于X染色体Xq28上编码Tafazin蛋白的G4·5(TAZ)基因突变导致磷脂生物合成异常和心磷脂(cardiolipin，线粒体内膜脂中占10%以上)缺陷。心磷脂缺陷造成线粒体结构（重构）和呼吸链酶异

6、常。BTHS发病机制BTHS：心磷脂功能临床特征多为男性（X连锁隐性遗传）以DCM、骨骼肌病、血中性粒细胞减少和生长发育迟缓（身材矮小）为特征。骨骼肌病反复肌无力运动不耐受（产能和需能不平衡所致）骨骼肌病肌萎缩BTHS心肌病主要表型为DCM，常伴有一定程度的心肌肥厚（肥厚型DCM），亦可伴有LVNC（Nugent,7/8,88%;Spercer,1/5,20%）和/或伴EFE。Bath综合征（超声心动图）DCM伴LVNCBath综合征（心脏MRI）归因于caspase-3活化和加速骨髓原始细胞凋亡BTHS：血中性粒细胞减少BTHS：血中性粒细胞减少90%BTHS

7、患儿呈周期性、间歇性或持续性，轻~重度血中性粒细胞减少。尿中3甲基戊烯二酸（3MG）排出增多。采用HPLC-MG/MG法测定血心磷脂（cardiolipin,CL）水平降低，单溶心磷脂（monolysocardiolipin,MLCL）水平增加（积聚作用），MLCL/CL比值>0.40有助于BTHS诊断（Kulik，2008）。骨骼肌和皮肤成纤维细胞出现线粒体异常或线粒体呼吸链复合体活性降低，TAZ基因突变分析可诊断。实验室检查血MLCL/CL比值(Kulic,2008)TAZ基因突变分析TAZ基因突变分析Pompe病（又称糖原贮积症Ⅱ型，属溶酶体贮积症）是一种

8、常染色体隐性遗传病。由于