(医学)基因组进化的分子基础

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1、基因组进化的分子基础基因组进化的分子基础:突变重组转座突变1.1突变的机制♦自发性损伤(复制中的损伤、碱基的自发性化学改变、自发脱碱基、细胞的代谢产物对DNA的损伤)♦物理因素引起的损伤(电离辐射、紫外线、热诱变等)♦化学因素引起的损伤(烷化剂、碱基类似物、嵌入试剂等)1.1.1自发性损伤错配突变纯化学的碱基配对差错率为:5％～10％为维持基因组的稳定性,DNA的复制必须增加几个数量级,提高DNA复制的精确性有2种方法:♪渗入碱基的筛选♪错配碱基的校正碱基异构式引起DNA复制过程的错误-----自发突变碱基异构式:A(amino氨基)A(im

2、ino亚氨基)C(a)C(i)G(keto酮式)G(enol烯醇式)G(k)G(e,i)T(keto)T(enol-2’)orT(enol-4’)误导渗入碱基异构式引起DNA复制的错配G(k)C(a)正确配对A(a)T(k)错误配对G(k)T(e)A(a)C(i)A(i,anti)A(a,syn)A(i,anti)G(k,syn)G(e,i,anti)G(k,syn)G(e,i,anti)A(a,syn)A(i)C(a)G(e)T(k)A(a)T(k)A(a,anti)T(k,anti)C(i)C(a,anti)A(a)A(i,anti)碱基

3、异构式引起DNA的错配突变C(i)C(a)G(k,syn)G(k,syn)G(k,anti)G(k)滑序复制碱基类似物(Baseanalog)2-氨基嘌呤(AP或2-AP)2-Aminopurine5-溴尿嘧啶(BrU)5-BromineUracilOOBrNH21.1.2化学因素引起的损伤5-BrU:G:A烯醇式enolBrOHHOBr酮式KetoHOAGCTTCCTATCGAAGGATAGCTBCCTATCGAAGGAT酮式5-BrU的渗入AGCTBCCTATCGAAGGATAGCTCCCTATCGAGGGAT第二轮复制A·TG·C转变

4、AGCTBCCTATCGAGGGATAGCTTCCTATCGAAGGAT第一轮复制酮式到稀醇式的转变烯醇式渗入为G·CA·T转变碱基的化学修饰导致突变又称化学突变剂:亚硝酸(nitrousacidHNO2)羟氨(hydroxylamineHA)甲磺酸乙酯(ethylmathanesulfonateEMS)N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(N-mathyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidionNNG)NH2OH(HydroxylamineHA羟胺)C(i)A(a)HNHHOC(a)HAHNHHHOHNHHOHNHHOHNH

5、HONH嵌合剂的质突变作用吖啶橙(AcridineOrangeAO)扁平染料分子溴化乙锭(EthidiumBromideEB)-ATTTTTCG--TAAAAAGC--ATTTCG--TAAAGC-TAOT-ATEBTTTTCG--TA分子插入AOEB-ATTTCG--TAAAGC--ATX’TTTTCG--TAXAAAAGC-XAAAAGC-结果产生－－－移框突变♪紫外线的致突变作用---嘧啶二聚体(TTdimer)∧U.V.…CTTA…物理因素引起的损伤脱氨氧化U.V.CUA(a)U.V.U.V.H2OH++OH-C(a)C(i)A(a)

6、脱嘌呤造成的突变:碱基替代、缺失、重复、移框1.2突变的效应◙突变对基因组的影响同义突变:没有改变产物氨基酸序列的密码子错义突变:碱基序列的改变引起了氨基酸序列的改变(中性突变、渗漏突变)无义突变:碱基的改变使代表某种氨基酸的密码子变为蛋白合成的终止密码子连读突变:与终止突变正好相反,终止密码子变成指令某一氨基酸的密码子,使翻译继续进行◙突变对多细胞生物的影响♫多细胞生物的细胞有2种类型:体细胞－－不参与时代间的遗传事件种质细胞－－负责将遗传物质传递给下一代♫多细胞突变产生的影响:体细胞－－仅限其本身、不会影响后代及进化;即使死亡,也有同类型

7、的体细胞存在;引起细胞无限增值的突变,使细胞分裂失去控制,产生肿瘤;种质细胞－－当代不会对个体表型产生重要影响,局限于很小的器官;可以传递给下一代,使子代个体所有细胞都含有从亲代继承的突变;♫多细胞生物的突变效应分为2类:功能丧失:使蛋白质的活性降低或丧失;显性、隐姓;显性导致遗传病,如Marfan综合症,产生异常的结缔组织蛋白原纤维蛋白;功能增益:突变提供一种异常蛋白质活性;一般为显性;多发生在调控区,如使1个或多个基因在错误的组织中表达,导致细胞功能紊乱,或控制细胞周期的一个或几个基因的过量表达,使细胞分裂失控引发癌症;◙突变率与生物的复

8、杂性生物进化的基本动力:突变如果突变率太高－－基因组处于不稳定状态,不利于进化;现存生物,包括低等生物和高等生物基因组的自发突变率约为10－9－－－－这是各种因素综