质粒介导的AmpCβ内酰胺酶的研究进展

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1、质粒介导的AmpCβ-内酰胺酶的研究进展【摘要】　　质粒介导的AmpCβ-内酰胺酶是近年来发现的一种新型β-内酰胺酶。革蓝阴性杆菌中质粒介导的AmpC酶引起的耐药，因其耐药范围扩大、耐药性由质粒转移、发生率快速增长及新基因型的不断发现，已成为严重的公共卫生问题，引起临床高度重视。大多数质粒介导的AmpCβ-内酰胺酶是非诱导表达，其耐药基因在质粒与染色体间及质粒间转移可能是通过质粒、转座子、整合子等多种途径实现。【关键词】AmpCβ-内酰胺酶质粒耐药性细菌　　革蓝阴性杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药，已成为当今全球临床抗感

2、染治疗面临的棘手问题。耐药菌株产β-内酰胺酶是革蓝阴性杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制,而AmpCβ-内酰胺酶（简称AmpC酶）是其中的一个重要因素。近年研究发现AmpC酶不仅由染色体介导，也可由质粒介导，且质粒介导者因具其有较快的传播速度和较强的耐药性，日益受到人们的重视。本文阐述了质粒介导AmpC酶(简称pAmpC酶)的生物学特点、命名原则、基因同源性，遗传特征、菌株的耐药谱以及质粒介导AmpC酶的检测方法。　　1pAmpC酶的生物学特点11　　AmpC酶是指由革蓝阴性杆菌产生的不被克拉维酸抑制的“丝氨酸”

3、头孢菌素酶，属Bush-J-M1群，按Ambler分子结构分类为C类的头孢菌素酶，其优先选择的底物为头孢菌素类抗生素，与超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）不同的是对头霉烯类抗生素（如头孢西丁）高水平耐药，并不被克拉维酸所抑制。AmpC酶可分为诱导型、结构型和质粒介导型[1]。自1988年首次发现质粒介导的AmpC酶—MIR-1以来，迄今报道的质粒已有30余种[2]。pAmpC酶最常见于一些天然缺乏染色体ampC酶结构基因或调节基因的细菌，如克雷伯菌属、大肠埃希菌、奇异变形菌、沙门菌属以及某些志贺菌属等。染色体ampC基

4、因的典型表达为诱导表达，由amp操纵子控制，即结构基因ampC的表达同时受到4种调节基因ampR、ampD、ampE和ampG的调控。与染色体ampC酶不同，pAmpC酶是非诱导表达的。因为其ampC编码基因上游未发现有调节基因ampR的同源序列，所以绝大多数质粒介导的AmpC酶都是呈持续高水平表达状态[3]。但个别细菌的pAmpC酶有可诱导性[4~7]。　　2pAmpC酶的命名原则[8]11　　根据已发现的酶的名称进行归类，其命名规则有：（1）根据酶对某种抗生素命名：CMY酶是根据该酶对头霉素类抗生素(cepham

5、ycins)有较强的水解作用得名。FOX酶是根据该酶对头孢西丁(cefoxitin)得名。MOX和LAT的命名也是如此，分别取拉氨头孢moxalactam和latalactam的缩写；（2）根据酶的发现地点命名：MIR是取了分离产该酶肺炎克雷伯菌的Miriam医院的前3个字母，DHA同样是发现地沙特阿拉伯Dhahran医院的前3个字母；（3）根据酶的类型命名：ACT是AmpCtype的缩写，ACC是由AmberClassC3个单词的第一个字母组成；（4）根据分离产酶菌株的患者姓名命名。BIL是根据感染产该酶的大肠埃希

6、菌的患者姓名(Bila1)的前3个字母命名。　　3pAmpC酶基因的同源性　　对pAmpC酶基因DNA序列及pAmpC酶氨基酸序列进行分析，并与各种菌株来源的染色体介导的ampC基因及表达产物AmpC酶进行同源性分析比较，可将pAmpC酶分为6群[9]：（1）弗氏柠檬酸杆菌群包括LAT型、部分CMY型、BIL-1和CFE-1；（2）肠杆菌属群包括MIR-1型和ACT-1型，两者之间的氨基酸同源性是91.4％；（3）摩根摩氏菌群包括DHA-1和DHA-2，可诱导型。DHA-2是DHA-1发生点突变而来，与摩根摩氏菌am

7、pC基因的同源性为99％[10]；（4）蜂房哈夫尼亚菌群ACC-1型最初是1997在德国的Kiel，从肺炎克雷伯菌可转移的质粒上分离到，与其他型AmpC酶耐药表型不同的是对头霉素的低MICs[11]；（5）气单胞菌属群有FOX型，在克雷伯菌和大肠埃希菌中传播。有6个亚型（FOX-1，2，3，4，5，6)，各亚型间有>96％的同源性，其中FOX-1型是个可1种基因编码2种分子变异体的AmpC型β11-内酰胺酶；（6）其他群：有MOX型和部分CMY型。MOX型目前有MOX-1和MOX-2两个亚型，克拉维酸和氯唑西林

8、可完全抑制MOX一1型酶活性，而MOX-2的特点是对各种β-内酰胺类抗生素耐药，对头孢西丁和头孢替坦有异常高水平的水解活性，测序显示与MOX-1的同源性为92.9％[12]。　　4pAmpC酶的遗传特征　　质粒上ampC基因大小在7～180kb，一些质粒不能自行传递，但可以通过转化和移动传递。质粒介导的AmpC酶具有AmpC酶典型生化特性和抗药