阿昔洛韦琥珀酰亚胺活性酯的制备研究

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1、阿昔洛韦琥珀酰亚胺活性酯的制备研究作者：洪华云朱亮何练芹戴会群【摘要】目的合成阿昔洛韦琥珀酰亚胺活性酯。方法以阿昔洛韦为起始原料，在二甲基甲酰铵（DMF）为溶媒及三乙胺的碱性条件下，与丁二酸酐反应生成阿昔洛韦衍生物9(2丁二酸单酰乙氧基甲基)鸟嘌呤（SACV），再与N羟基琥珀酸亚胺在N，N二环己基碳化亚胺的存在条件下合成阿昔洛韦琥珀酰亚胺活性酯。结果与结论合成产物产率为79.1%，mp为125～126℃，其结构经IR和NMR确证，所得化合物为一新化合物。【关键词】阿昔洛韦；阿昔洛韦琥珀酰亚胺活性酯；合成Abstract:ObjectiveTosynthesizea

2、cyclovirsuccinimideester.Methods　Titlecompoundwaspreparedbyacyclovir(1)whichwascoupledwithsuccinicanhydrideinthepresentoftriethylamineandDMF,toaffordacyclovir’sderivatives［9(2singleacidatedbutanedioicacidethoxylmethyl)guanine］(2）.Thecompound(2)wascoupledwithNhydroxysuccinimide(3)inthep

3、resenceofDCCtoaffordtitlecompound(4).ResultsandConclusionThetitlecompoundwassynthesized.ThetitlecompoundwasconfirmedbyNMRandIR,theyieldwas79.1%,andmpwas126℃，whichwasanewcompound．Keywords:acyclovir；acyclovirsuccinimide7ester；synthesis阿昔洛韦（无环鸟苷，Acyclovir,ACV,C8H11N5O3）是无环嘌呤核苷酸的类似物，是目前国内外广泛使

4、用的具有高度选择性和较低毒性的核苷类高效广谱抗病毒药物［1］，其结构式见图1。　该药于1982年首次应用于临床，目前已成为世界上最畅销的抗病毒药物之一。阿昔洛韦为治疗单纯疱疹Ⅰ、Ⅱ型病毒和带状疱疹病毒感染的特效药，对EB(EpsteinBarr)病毒、巨细胞病毒和乙肝病毒也有一定抑制作用［2］。　　阿昔洛韦是难溶性药物,微溶于水、乙醇，不溶于三氯甲烷、乙醚，口服吸收仅20%，生物利用度低。阿昔洛韦水溶性差，口服胃肠道吸收较差且存在明显的个体差异，生物利用度仅为15%～30%［3］，随着剂量的增大生物利用度反而减小，并且在血中可迅速经肾排泄而出现血尿和肾功能障碍等副作用。目

5、前，阿昔洛韦在临床上用于治疗乙肝的剂型为粉针剂，通过静脉滴注的方式给药。由于是阿昔洛韦的钠盐，其水溶液碱性大，pH值大于9，具有一定刺激性，可引起静脉炎。用于治疗疱疹病毒感染的剂型除粉针剂外，还有片剂、软膏剂、滴眼剂等。但片剂存在生物利用度低，吸收差的问题。国产的阿昔洛韦片的生物利用度仅为15%［4］。具有羧基的药物通过与N7羟基琥珀酰酸亚胺（NHS）反应生成中间体活性酯，活性酯与氨基反应迅速，与水或羟基反应较慢，活性酯与氨基反应生成稳定的酰胺键，从而为具有羧基的药物与单抗等具有游离的活性氨基基团的大分子连接提供有利的途径。本文参照CollaL等［5］的方法合成了琥珀酰

6、阿昔洛韦（SACV），并初步尝试与N羟基琥珀酰亚胺合成阿昔洛韦琥珀酰亚胺活性酯,报道如下。1合成路线设计　　以阿昔洛韦（1）为起始原料，在二甲基甲酰铵（DMF）为溶媒及三乙胺的碱性条件下，与丁二酸酐反应生成阿昔洛韦衍生物9(2丁二酸单酰乙氧基甲基)鸟嘌呤（2），再与N羟基琥珀酸亚胺（3）在N，N二环己基碳化亚胺存在的条件下合成阿昔洛韦琥珀酰亚胺活性酯（4），合成路线见图2。2试验部分2.1试剂与仪器　　阿昔洛韦（浙江浙北药业有限公司，纯度99.8%），丁二酸酐（国药集团化学试剂有限公司，化学纯），N羟基琥珀酰亚胺（NHS，国药集团化学试剂有限公司，化学纯）、N

7、，N二甲基甲酰胺（DMF,天津大茂试剂厂，化学纯）N，N二环己基碳化亚胺（DCC，国药集团化学试剂有限公司，化学纯），其他试剂均为分析纯。　　SHBIII循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司)，高速离心机（上海安亭科学仪器公司），数字显示显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司），Nicolet470FTIR红外光谱仪（KBr压片），BrukerACE200核磁共振仪。2.2阿昔洛韦衍生物9(2丁二酸单酰乙氧基甲基)鸟嘌呤（SACV）的合成取阿昔洛韦1.125g（5mmoL）,琥珀酸酐1.0g,三乙氨0.717