FOX转录因子对干细胞的基因表达调控

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1、硕士学位论文摘要干细胞具有静止状态的维持，自我更新的能力和分化潜能。干细胞的研究推动了发育学和医学的发展，干细胞特性的维持涉及到转录因子的复杂网络，不同的信号分子，表观遗传学事件。Fox转录因子是一类与调节生物体发育、细胞分化和增殖密切相关的转录因子。本文重点研究Fox转录因子FoxMl和FoxAl与干细胞相关因子的基因表达调控，采用小鼠P19胚胎癌细胞为干细胞模型，采用P19EC维甲酸(RA)诱导神经分化，干扰Fox转录因子和高表达Fox转录因子三种体系来考察干细胞多能性相关因子和特异性神经分化有关基因的表达变化。FoxMl在活跃的增殖细胞中广泛地表达，是细胞周期依赖性基因在细胞周期

2、G2期的表达至关重要的因子。它在胚胎组织、高增殖指数的成熟组织和在各种癌的衍生细胞系中有表达。FoxMl在干细胞中表达且随着干细胞的分化表达量减弱。本文在细胞水平和表型上验证了FoxMl与干细胞多能性因子的相关性，发现RA诱导神经分化的早期，碱性磷酸酶活性下降，多能性基因下调。抑制FoxMl表达后，胞内碱性磷酸酶活性下降，多能性相关基因也随之下降。说明FoxMl是维持干细胞自我更新和多能性的一个基因。FoxAl参与调节细胞分化、增殖、代谢等生理过程，并与肿瘤发生发展有关。胚胎发育过程中FoxAl主要调节神经系统和内脏器官如肝脏和胰腺。本文发现RA诱导P19神经分化的最早期FoxAl表达

3、上调同时伴随着Nanog的表达下降，神经发育基因相继表达。在P19细胞里单独高表达FoxAl，多能性基因Nanog表达下调，Nestin增高。敲除FoxAl导致Shh和Nestin表达受阻。增高转录因子FoxAl可以刺激神经元的分化。关键词：P19EC；RA诱导；FoxMl；FoxAl；神经分化HFOX转录冈子对干细胞的基因表达调控AbstractTheimportantpropertiesofstemcells，suchasmaintenanceofquiescence，self-renewalcapacity,anddifferentiationpotential，haveprop

4、elledthisexcitingfieldandpresentlyformacommonthemeofresearchindevelopmentalbiologyand广medicine·Itisinvolvedincomplexnetworksoftranscriptionfactors，differentsignalingmoleculesandtheinteractionofgeneticandepigenetieevents．Foxtranscriptionfactorsareintimatelyinvolvedintheregulationoforganismdevelop

5、ment，celldifferentiationandproliferation．ThispaperemphasisstudytheFoxtranscriptionfactorFoxM1andFoxA1regulatethegeneexpressionofstemcells．wetakeP19ECasamodelforstemeellreasearchandusethethreekindsofreasearchsystems：P19ECretinoicacidinducedneuraldifferentiation，interferencewithFoxtranscriptionfac

6、torsandoverexpressFoxtranscriptionfactors．FoxM1isbroadlyexpressedinactivelydividingcellsandiscrucialforcellcycle-dependentgeneexpressionintheG2phaseofthecellcycle．Itisexpressedinallembryonictissues，adulttissueswithahighproliferationindexandcancer-derivedcelllines．Itisexpressedinstemcells，whileit

7、sexpressionisdecreasewhencellsdifferentiation．WithRA-inducedneuraldifferentiation，alkalinephosphataseactivitydeclined，pluripotencygeneCanbereduced．InhibitFoxM1expression，theintracellularalkalinephosphataseactivitydecreasedan