细胞信号转导与肿瘤靶向治疗

《细胞信号转导与肿瘤靶向治疗》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、细胞信号转导与肿瘤靶向治疗肿瘤严重威胁人类健康，其发病率有逐年上升的趋势。目前治疗方法主要有手术切除、放疗、化疗、生物治疗和内分泌治疗。发展方向：针对肿瘤相关信号途径的靶向治疗更具有发展前景。细胞增殖、凋亡信号途径与肿瘤的发生及其靶向治疗肿瘤的发生与细胞增殖和凋亡密切相关，细胞增殖和细胞凋亡是两个相反的生理过程，在正常情况下，两者都有严密的调控机制，以保证胚胎发育、个体成长及成体中新生的细胞替代衰老、死亡的细胞。在胚胎发育及个体成长阶段，细胞增殖占优势；在成体中，细胞增殖与细胞死亡达成平衡，这一平衡的破坏

2、可导致肿瘤或其他细胞增生性疾病的发生。一、细胞增殖信号通路与肿瘤发生及其治疗（一）细胞增殖的概念细胞增殖（proliferation）是个体生长发育的重要过程之一，也是一种重要的生命现象。这种现象不仅存在于胚胎时期，而且在出生后仍然存在；它不仅在正常的生理条件下发生，而且也和某些疾病密切相关。细胞增殖主要受到生长因子(growthfactors)的调控，涉及很多基因表达(geneexpression)的变化和信号传导(signaltransduction)途径的介导。任何一个环节失调(misadjustm

3、ent)都有可能导致疾病的发生。（二）细胞增殖信号通路与肿瘤发生及其治疗生长因子受体是细胞膜上具有酪氨酸蛋白激酶（RTKs）活性的跨膜蛋白质分子。当有相应的生长因子结合时，导致这些生长因子受体发生自磷酸化和构象变化，表现出酪氨酸蛋白激酶活性，使细胞内的信号蛋白分子磷酸化，与受体复合物的细胞内结构域结合，导致细胞增殖信号的传导。细胞膜上的这些受体分子包括表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）等。在肿瘤组织中，由于其自身基因的突变或相应生长因子的

4、刺激，它们常常处于持续激活状态。从而导致下游增殖信号途径的持续激活。与肿瘤发生有关的生长因子受体下游信号途径主要有：PI3K/Akt和Ras/MAPK途径。1.PI3K/Akt信号通路PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）是一个异二聚体激酶（家族），由调节亚基p85和催化亚基基p110组成。p85是RTKs（VEGFR,EGFR和PDGFR）的磷酸化底物，RTKs磷酸化p85，并使PI3K募集到RTKs和激活。激活的PI3K催化PIP2磷酸化成PIP3。细胞内PIP3的水平除了受PI3K控制外，同时也受PTEN

5、（phosphatasewithtensinhomology）控制。PTEN可将PIP3转化成PIP2，负性调节PI3K/Akt信号途径，PTEN是一肿瘤抑制基因，在多种肿瘤中发生突变。PIP3募集Akt（蛋白激酶B）到细胞膜内表面，然后Akt在Thr308和Ser473被PDK1、PDK2或PKC磷酸化而激活。Akt本身也是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是一细胞内的重要信号蛋白质分子，Akt通过使BAD,FKHR(forkheadtranscriptionfactors)和caspase9磷酸化????而使它

6、们失活，从而抑制凋亡、促进生存。此外，Akt也可上调NF-κB、激活MDM2，而促生存、抑制凋亡。除了调节抗凋亡信号途径外，Akt通过抑制GSK3β（糖元合成酶激酶3β）而直接促进细胞增生。Akt通过mTOR信号途径促进细胞体积增大。肿瘤组织中PTEN活性的降低和Akt活性的增加与恶性程度增加和病人生存降低相关。虽然Akt对细胞生存和增生起着重要的促进作用，但单一的Akt激活是不足以诱导肿瘤发生的，只能诱导细胞生存和组织增生。只有当Ras和Akt等多条信号通路同时激活时，才能诱导肿瘤的发生。2.Ras/M

7、APK信号通路Ras是一膜结合G蛋白，可激活MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）信号通路。激活的生长因子受体有一磷酸化的细胞内的酪氨酸残基，此残基通过与衔接蛋白（adaptorprotein）如Grb2相互作用激活Ras。此外，法呢基转移酶（farnesyltransferase）将法呢基转移到Ras的羧基端也是Ras激活所必须的。激活的Ras募集Raf到细胞膜，使Raf能被其它激酶（Src激酶或PKC）磷酸化而激活。Ras在多种肿瘤中发生突变，持续激活，与肿瘤的发生密切相关。当Raf分子上的酪氨酸残基被Sr

8、c激酶或PKC磷酸化时，Raf被激活。Raf的下游分子是MAPK，其中最为突出重要的是MEK-1和MEK-2，它们被Raf磷酸化而激活，随后它们又磷酸化激活下游分子ERK-1和ERK-2，磷酸化的ERK-1和ERK-2转位到细胞核，激活许多核内靶分子。ERK可激活很多靶分子，包括topoisomeraseII-α和p90RSK，p90RSK是一丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可磷酸化激活很多转录因子如CREB（cAMP反应元件结合蛋白