8化学致癌作用

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1、外源化学物致癌作用卫秦芝公共卫生与热带医学学院研究意义：各种传染病营养不良症死因顺位的改变慢性退行性疾病意外伤害1957、1984、1999、2004年我国城市主要疾病死因构成比及死因顺位1957198419992004顺位比例死因比例(%)死因比例(%)死因比例(%)死因（%）1呼吸系统16.86心脏病22.65脑血管病22.28恶性肿瘤27.232传染病7.93脑血管病21.13恶性肿瘤21.66脑血管病18.473肺结核7.51恶性肿瘤21.11心脏病16.37心脏病17.234消化系统7.31呼吸系统8.79呼吸系统15.28呼吸系统12.775心脏

2、病6.61消化系统4.32意外伤害6.52损伤中毒6.563致癌原因：遗传易感因素最主要物理因素：辐射致癌环境因素化学因素：如：砷、苯、煤焦油90%生物因素：如：肿瘤病毒、癌变病毒化学致癌的研究历史17751775年年————英国英国PottPott烟囱工阴囊癌阴囊癌18951895年年————德国德国Rehn染料工人Rehn职业性膀胱癌职业性膀胱癌19151915年年————日本山极和市川煤焦油日本山极和市川试验性皮肤癌试验性皮肤癌19341934年年————英国英国Kennway煤焦油分离出多环芳烃Kennway动物皮肤癌动物皮肤癌19451945年年—

3、———英国英国CaseB-萘胺及联苯胺Case职业性膀胱癌职业性膀胱癌癌：在毒理学中，它包括癌、肉瘤及良性肿瘤。化学致癌作用（chemicalcarcinogenesis）：指化学物质引起或诱导正常细胞恶性转化并发展成肿瘤的过程。化学致癌物（chemicalcarcinogen）：指凡能引起肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。黄曲霉毒素、苯并(a)芘等。化学致癌物①亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤；②多环芳香烃类，如苯并芘。③芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；④烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等；⑤氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌；⑥碱基类似物，如5-溴尿嘧啶

4、、5-氟尿嘧啶；⑦氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。⑧元素，如铬、镍、砷。本章内容化学致癌过程（掌握）化学致癌机制（掌握）化学致癌相关的分子事件（了解）化学致癌物的分类（熟悉）化学致癌物筛查的基本方法（熟悉）第一节化学致癌过程一细胞癌变的多阶段学说ò从正常细胞基因突变或表达改变，发展到癌细胞，直至癌转移，是一个多阶段，多基因调控，多因素参与的过程。ò化学致癌作用3个阶段学说：引发阶段、促长阶段和进展阶段。一细胞癌变的多阶段学说1引发阶段ò启动阶段，第一步骤ò化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用经细胞分裂增殖固定下成为突变细胞ò化学致癌物不可逆地将正常细胞转

5、变为肿瘤细胞的起始步骤ò引发剂或启动剂ò相对迅速的过程一细胞癌变的多阶段学说2促长阶段ò化学致癌作用第二阶段，即促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段ò特点：①促癌物的作用是长期、慢性；②③引发物和促癌物单独作用均不能引起肿瘤；④引发必须发生在促长之前；⑤引发作用是不可逆改变，促长在早期阶段的改变是可逆的ò具有促长作用的化学物质，称为促长剂。一细胞癌变的多阶段学说3进展阶段ò化学致癌作用的第三阶段；ò指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变；ò标志：遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特征；二遗传

6、易感性与化学致癌致癌因素肿瘤特定基因的多态性遗传易感性分子遗传学标志易感性生物标志二遗传易感性与化学致癌ò单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性ò人类可遗传变异中最常见的一种,占所有已知多态性90%以上ò代谢酶，DNA修复酶二遗传易感性与化学致癌òP450CYP1A1M1M2肺鳞癌òGSTM1缺陷肺癌危险性增加第二节化学致癌机制HeLacancercells化学致癌机制ò尚不明确ò多种学说体细胞突变学说癌基因学说亲电子剂学说非体细胞突变学说癌变多阶段学说表观遗

7、传机制学说化学致癌机制突变学说基因的改变化学致癌机制基因表达非突变学说调控失常与致癌作用有关的代谢直接与靶分子结合人体经Ⅰ、Ⅱ相代谢，其产物有致癌活致癌物性：如苯（代谢活化）各种有活性的致癌物经历不同的代谢过程成为致癌性减弱，极性增高的产物排出体外（代谢灭活）前致癌物(precarcinogen)不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其代谢产物才具致癌作用的化合物近致癌物(proximatecarcinogen)前致癌物经代谢活化过程形成一种或一系列中间代谢产物，必须经进一步代谢活化，才能形成终致癌物终致癌物(ultimatecarcinogen)直接致癌物和间

8、接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称