药物的化学结构与药代动力学

《药物的化学结构与药代动力学》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、药代动力学与新药研究一、前言二、基本概念三、药物的理化性质与药代动力学四、药代动力学与新药设计一、前言药物-机体相互作用药代动力学性质的重要性对药代动力学性质的要求药物-机体相互作用一方面是药物对机体的作用，产生药效、毒性或副作用，表现为药物的药理作用或毒理作用，决定于特定的化学结构，具有较强的结构特异性。另一方面是机体对药物的作用：吸收、分布，生物转化和排泄，表现为药物的药代动力学性质。主要取决于药物的溶解性、脂水分配系数、电荷等药物分子整体的理化性质，结构特异性不强。药代动力学性质的重要性随着药物化学的发展及人类健康水平的不断提高，对药物的

2、药代动力学性质的要求越来越高：判断一个药物的应用前景特别是市场前景，不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备良好的药代动力学性质。肽类药物就是最典型的例子。一般来说，体内的许多生物活性肽如内啡肽等均具有高效低毒的特点，但是，体内不稳定，口服无效。对药代动力学性质的要求给药方便:口服有效,一次或两次/日(消炎镇痛药、抗高血压药物、抗菌药常用药）靶向分布或靶向活化：抗肿瘤药物起效快：抗过敏药物、镇痛药物药物相互作用少：有利于联合用药，如降脂药与抗高血压药物的合用长期使用不产生耐药性：如抗菌药、抗癌药、抗病毒药。无蓄积:如果药物或其代谢物不能通过有效途径排出体

3、外,会在体内蓄积,产生毒性.二、基本概念药物的体内过程药代动力学参数三个时相为了表述的方便，常把体内过程分为三个时相：药剂相：片剂或胶囊崩解、溶出，成为可被吸收的形式。药剂学研究内容。药代动力相：药物吸收、分布、代谢与排泄。药代动力学研究内容。药效相：药物与作用靶点相互作用，通过刺激和放大，引发一系列的生物化学和生物物理变化，导致宏观上可以观察到的活性或毒性。药理学或毒理学研究内容。三个时相依次发生，但是可能同时存在：如缓释药物，一部分药物已完成分布、发挥药理作用，但是另一部分还在释放和吸收的过程中。特别是药代动力相和药效相一般同时存在。药物的体内过

4、程ADME：Asorption,Distribution,Metablism,Excretion吸收：药物口服后，进入消化道，在不同部位口腔、胃、肠吸收，进入血液。分布：进入血液的药物进入作用部位，产生治疗作用或毒副作用。代谢转化：药物在肝脏或胃肠道通过酶催化的一系列氧化还原反应发生生物转化。排泄：药物或代谢物经肾（尿）或胆汁（粪）或呼吸排泄。药代动力学参数吸收溶出度：药物分子在消化道中溶解的程度生物利用度：药物吸收的程度绝对生物利用度最大血药浓度达峰时间分布由于体内环境的非均一性（血液、组织），导致药物浓度变化的速度不同。隔室(compartmen

5、t)：同一隔室药物浓度的变化速度相同，均相。一室模型：药物进入血液迅速分布全身，并不断被清除。二室模型:药物进入体内后，首先快速分布于组织中，然后进入较慢的消除过程。表观分布体积(aparentvolumeofdistribution)：表征药物在体内被组织摄取的能力。表观容积大的药物体内存留时间较长。药物浓度-时间曲线下面积；系统药物暴露（SystemicExposure）血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期（t1/2(α)消除消除(elimination)：原药在体内消失的过程。包括肾（尿）或胆汁（粪）或呼吸排泄及代谢转化的总和。消除速率常数（eli

6、minationconstants）：反映药物在体内消失的快慢。不完全反映药物的作用时间（代谢物也有活性）。半寿期或半衰期（t1/2）：药物浓度或药量降低50%所需的时间。消除半衰期t1/2(β)）TerminalHalf-life，EliminationHalf-life。清除率（clearance，廓清率）或肾清除率（renalclearance）：反映药物或代谢物经肾被排出体外的速度。药物的理化性质与药代动力学药物的理化性质与药物吸收药物的理化性质与药物分布药物的理化性质与药物代谢药物的理化性质与药物排泄药物的理化性质与吸收药物的吸收是药物由给

7、药部位通过生物膜进入血液循环的过程。吸收部位：消化道（口服给药，口腔、胃、小肠、大肠）、呼吸道（鼻腔给药，肺）、肌肉（肌肉注射）、粘膜（栓剂）。吸收部位不同，药物被吸收的程度和快慢，有差异（静注、肌注；皮下给药，口服。）共性：药物是通过生物膜吸收的。扩散被动扩散：扩散速率与浓度梯度成正比；无特异性；无饱和性；药物分子必须具备合适的脂水分配系数。大部分化学药物是通过被动扩散途径吸收的。膜孔扩散：分子量小于100的物质。易化扩散：需转运载体的参加，有饱和性和特异性；但需要一定的浓度梯度。如细胞摄入葡萄糖、甲氨蝶呤、小肠吸收VB12。转运主动转运：扩散速率

8、与浓度梯度无关；有结构特异性（机体所必需的营养分子如氨基酸，可作为药物转运的载体）、有饱和性；毋须具备一定的