萘普生的生产工艺原理

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1、第11章萘普生的生产工艺原理-----非甾体抗炎药内容目录1、概述2、合成路线及其选择3、生产工艺原理及其过程4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理一、萘普生简介为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药具有明显抑制前列腺素合成的作用。具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。萘普生由美国Syntex公司开发，1976年在美国上市，1994年被美国FDA批准进入非处方药行列（商品名：Aleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。第一节概述本品有抗炎、解热、镇痛作用为PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，1次给

2、药后2～4小时血浆浓度达峰值，在血中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95％自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。二、芳基酸类非甾体抗炎药的发展1、芳基乙酸类药物作用于COX，抑制前列

3、腺素的合成作用强，中枢副作用大2、芳基丙酸类药物内容目录1、概述2、合成路线及其选择3、生产工艺原理及其过程4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理第二节合成路线及其选择一、（±）-萘普生的合成路线（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线1、Darens反应合成法讨论1：反应如何分析？？反应机理分析反应机理分析讨论2：在制备11-8时，可能有哪些副产物？？如何避免？？1、使用毒性大的硝基苯为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化收率有所提高。2、在萘环的1位先引入保护基（磺酸基、卤素）后，再乙酰化，可大幅度提高收率。讨论3：

4、Darzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-甲氧基-2-萘丙醛时，常会有11-8副产物生成。工艺路线评价优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性大。2、氰乙酸乙酯缩合法评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐收率较低。3、腈醇法评价：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒！！4、二氯卡宾法评价：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。5、羰基加成法评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经

5、济性好！！（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线1、直接重排法讨论：反应机理如何分析？？首先发生的是alfa-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift.2、a-卤代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。评价：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低国内已经成功应用于生产。（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线（四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线1、氯甲基化法2、直接羧烷基化法评价：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。防止异构体产生的办法？？小结：萘普生的合成

6、线路较多，各种方法均各有优缺点。目前，国内多以Darzens法和α-卤代丙酰萘1,2-芳基重排法组织生产。二、（±）-萘普生的拆分1、有择结晶法（±）-萘普生乙酯饱和溶液加入纯的右旋单旋体（晶种）降温析晶（收率63%，光学纯度大于98%）评价：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总收率较低。2、生物酶法利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。评价：本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。但能否用于工业化生产，主要

7、取决于酶的成本及其回收利用。3、色谱分离法（1）柱前衍生化——色谱分离（2）手性固定相柱色谱分离——直接分离评价：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规或者生物样品的分析和小规模制备。4、非对映异构体结晶拆分法（±）-萘普生加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）两种非对映体盐利用溶解度之差进行分离得到左旋体和右旋体评价：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺为拆分剂。三、萘普生的不对称合成1、分子内的不对称诱

8、导合成评价：L-酒石酸酯价廉易得各步反应条件温和，产率高而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。2、不对称催化合成（1）不对称氢化（2）不对称的甲酰化小结：目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。因此