肾素-血管紧张素系统对肺纤维化形成的调节

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1、中国药理学与毒理学杂志２００５年１０月；１９（５）：３９６－４００·３９６·ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ２００５Ｏｃｔ；１９（５）：３９６－４００肾素血管紧张素系统对肺纤维化形成的调节宫丽山昆，任进（中国科学院上海生命科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室，上海２０１２０３）摘要：局部肾素血管紧张素系统（ＲＡＳ）参与调节细胞生长、原沉积同时存在［２］。细胞凋亡、多种炎症介质的表达和纤维化形成。肺局部组织１．１肾素血管紧张素系统与肺泡上皮细胞凋亡ＲＡＳ过度活化参与了肺纤维化的形成过程。ＲＡＳ抑制可以早期研究发现，肺纤维化病人的

2、肺成纤维细胞培养上清通过多种分子机制抑制肺泡上皮细胞和血管内皮细胞的凋可以诱导肺泡上皮细胞凋亡，而正常肺组织的成纤维细胞培养上清则促进肺泡上皮细胞的增殖［３］。进一步的研究显示，亡，抑制炎症级联反应和细胞外基质沉积，而使肺纤维化病这种诱导肺泡上皮细胞凋亡的物质是血管紧张素的肽段［４］。变减轻。对局部ＲＡＳ作用多样性的深入研究，将有利于阐明其在肺纤维化和其他纤维化疾病发病中的作用，为抗纤维化与之相一致的是，在体外ＡｎｇⅡ可以诱导肺泡上皮细胞凋亡，药物的发现提供新靶点和新思路。其对人肺泡上皮细胞系Ａ５４９和大鼠原代肺泡上皮细胞的ＩＣ分别为５０和１０ｎｍｏ

3、·ｌＬ－１。同时，５·Ｌ－１血管紧张素关键词：肾素血管紧张素系统；肺纤维化５０μｍｏｌ原（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｏｇｅｎ，ＡＮＧＥＮ）与等浓度的ＡｎｇⅡ所导致的人和中图分类号：Ｒ３６３［５］大鼠肺泡上皮细胞凋亡的程度相当。文献标识码：Ａ肺泡上皮细胞的凋亡可能与ＡｎｇⅡ的自分泌合成并与血文章编号：１０００３００２（２００５）０５０３９６０５管紧张素Ⅱ的１型受体（ＡｎｇⅡｔｙｐｅⅠｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＴ１）结合有关。重组人Ｆａｓ配体、肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ，肾素血管紧张素系统（ｒｅｎｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙ

4、ｓｔｅｍ，ＲＡＳ）一直ＴＮＦ）α和博来霉素（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ，ＢＬＭ）可以诱导的肺泡上皮凋被认为是正常机体调节水盐代谢和维持内环境恒定的重要系亡，且均与ＡＮＧＥＮ的ｍＲＮＡ大量表达有关［６～８］。无论诱导统。血管紧张素Ⅱ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ，ＡｎｇⅡ）是ＲＡＳ的主要活性物因素如何，抑制ＲＡＳ均可以阻断肺泡上皮细胞凋亡。应用血质，通过调节血压、醛固酮释放和重吸收钠而调节机体的血液管紧张素转换酶（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ，ＡＣＥ）抑制剂卡动力学。近年来的临床和实验研究发现，多种组织中存在局托普利、ＡＴ１拮抗剂氯

5、沙坦，或敲除Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠ＡＴ１基因，部ＲＡＳ［１］，且细胞间隙和血管腔内ＡｎｇⅡ的产生和（或）降解是可以抑制ＢＬＭ引起的肺泡上皮细胞凋亡和纤维化［９，１０］。而分离的，并且由不同的酶机制介导，具有广泛的生物学属性。且，ＲＡＳ抑制可以改善ＢＬＭ诱导的实验性肺纤维化。国内有局部ＲＡＳ可以激活细胞，调节许多参与细胞生长、凋亡、纤维学者报道，大鼠口服氯沙坦１０ｍｇ·ｋｇ－１可以明显减轻气管滴化形成和炎症反应的介质的表达。大量的研究表明，局部增注ＢＬＭＡ５（５ｍｇ·ｋｇ－１）引起的肺泡炎和纤维化病变［１１］。另高的组织ＲＡＳ物质参与多种疾病的发生，如

6、高血压、心血管疾有报道，氯沙坦（２０ｍｇ·ｋｇ－１）和依那普利（１ｍｇ·ｋｇ－１）可以显病（如心肌梗死和动脉硬化症）、肾脏疾病、糖尿病和肺损伤。著抑制ＢＬＭ（１．５Ｕ·ｋｇ－１）引起的肺损伤和纤维化［１２］。从造与ＡｎｇⅡ有关的细胞事件与细胞凋亡和炎症反应密切相关，且模前２ｄ开始在饮水中给予１０ｍｇ·ｋｇ－１坎地沙坦［１３］，或５００在肺纤维化过程中ＡｎｇⅡ在肺组织的含量显著增高，提示其在ｍｇ·Ｌ－１卡托普利［９］，也可以明显改善ＢＬＭ引起的肺损伤和肺纤维化病变中起重要作用。本文将讨论ＲＡＳ是如何参与肺纤维化。纤维化过程的调节及可能机制。１．２血管紧

7、张素Ⅱ对肺血管内皮细胞的作用肺血管内皮细胞参与多种肺内生物活性物质的代谢与１肾素血管紧张素系统与细胞凋亡灭活，同时还直接参与并分泌许多因子调节细胞外基质合成和降解。肺血管内皮表面的ＡＣＥ是ＡｎｇⅠ活化成ＡｎｇⅡ的关细胞凋亡是细胞死亡的一种机制，它在正常组织形成和键酶。研究提示，ＡＣＥ还参与肺局部ＲＡＳ的活化。在ＢＬＭ发育过程中及组织病变过程中起重要作用。许多研究支持和γ射线引起肺损伤大鼠的支气管肺泡灌洗液中，ＡＣＥ的活肺泡上皮细胞凋亡在肺纤维化形成中起重要作用的观点。性明显升高，进一步的研究显示，ＢＬＭ引起大鼠肺损伤的模在肺纤维化病人活检组织中，可

8、以检测到肺泡上皮细胞的凋型中，肺组织ＡｎｇⅡ在造模后ｄ３就开始明显升高，但该研究亡，且大多数凋亡上皮细胞与高