治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展_许鹏飞

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1、第41卷第5期广州化工Vol.41No.52013年3月GuangzhouChemicalIndustryMarch.2013治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展许鹏飞，焦宇，韦振菁，陆涛(中国药科大学有机教研室，江苏南京211198)摘要:黑色素瘤是由异常黑色素细胞过度增生引发的常见皮肤肿瘤。黑色素细胞的恶性转变通常被认为是正常细胞由于遗传因素发生变化而导致黑色素细胞不断增殖。近年来随着对黑色素瘤的分子生物学和传导信号的研究深入，大批治疗恶性黑色素瘤的靶向药物进入临床研究阶段。本文针对作用于黑色素瘤

2、的不同靶点，分别对几个主要的作用靶点的机制和相应的代表药物进行了综述。关键词:黑色素瘤;靶向药物;药物进展中图分类号:R914.4文献标识码:A文章编号:1001－9677(2013)05－0026－04ResearchAdvanceintheDevelopmentofTargetedDrugsforTreatmentofMalignantMelanomaXUPeng－fei，JIAOYu，WEIZhen－jing，LUTao(Divisionoforganicchemistry，ChinaPham

3、aceuticalUniversity，JiangsuNanjing211198，China)Abstract:Melanomawasacommonskintumorcausedbyexcessiveproliferationoftheabnormalmelano-cytes.Malignanttransformationofmelanocyteswasgenerallyconsideredasnormalmelanocyteswhichkeptproliferatingduetogeneticfa

4、ctors.Withthedevelopmentofmolecularbiologyandsignaltransductioninrecentyears，alargenumberoftargeteddrugsforthetreatmentofmalignantmelanomaenteredtheclinicaltrials.Thesedrugswereclassifiedbythediffer-enttargetsformelanoma.Themechanismofseveralmaintarget

5、sandtheirtypicaldrugswerereviewed.Keywords:melanoma;targeteddrugs;drugdevelopment1黑色素瘤的研究现状黑色素瘤又称恶性黑色素瘤，是由异常黑色素细胞过度增生引发的常见的皮肤肿瘤，恶性程度极高，占皮肤肿瘤死亡病例的极大部分。每年将近有13000名患者死于黑色素瘤，其中位存活期为8到18个月。恶性黑色素瘤的发病率与种族、地域有关，白种人发病率居高。在美国，是排名第五常见癌症类［1］型。在我国虽然发病率不高，但近年来呈上升趋势，

6、每年恶性黑色素瘤新发病例已超过10000例。临床和流行病数据表明人们长期暴露在日光下容易诱发恶性黑色素瘤。另外有黑色素［2］瘤家族史的人也更容易发展成恶性黑色素瘤的患者。黑色素瘤的发病机制较为复杂，目前仍处在研究中，但一些导致黑色素瘤发生病变的基因和信号通路已经被阐明。黑色素细胞的恶性转变通常被认为是正常细胞由于遗传因素发生变［3］化而导致黑色素细胞不断增殖。具体的容易发生病变的基因和信号通路如图1，其中在主要的黑色素瘤类型中MAPK通路［4］发生突变的几率超过80%，这些突变几率是通过所有类型的图

7、1易发生病变的基因及信号通路黑色素瘤来统计的，包括皮肤黑色素瘤(50%～60%BRAF，近年来随着对黑色素瘤分子生物学和细胞传导信号的研究15%NRAS和17%C－kit)，粘膜黑色素瘤(11%BRAF，5%［5］深入，为我们从分子上干预黑色素瘤的增殖及突变提供了可NRAS和21%C－kit)和葡萄膜黑色素瘤(50%GNAQ)。能。针对黑色素瘤的不同作用靶点科学家们开发出了一系列的作者简介:许鹏飞，男，硕士研究生，主要从事抗肿瘤药物的合成。通讯作者:陆涛，男，教授，博士生导师，主要从事抗肿瘤药物设计

8、与开发。第41卷第5期许鹏飞等:治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展27抗肿瘤药物并应用于临床，如BRAF抑制剂Vemurafenib等。尽饰最终得到RAF265，在动物模型中对B－RAF的选择性要优管这些成就令人鼓舞，但问题仍然存在。许多单药的效果并不于Sorafenib。RAF265在2006年4月进入二期临床实验，主要理想，例如Vemurafenib的反应时间就相对较短，而易普利姆针对转移性黑色素瘤，预计到2013年结束二期临床实验。该玛的反应率偏低。本文主要就作