中国医科大学药学院

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1、中国医科大学药学院第40章抗病毒药第一节抗病毒药物概述人类传染病约75％是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大，且临床疗效有待提高；生物制剂如疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。一、病毒简介病毒的物质构成：病毒无完整细胞结构，属于非细胞型微生物，仅由单链或双链核酸(RNA或DNA)的核心和外面的蛋白外壳（衣壳，c

2、apsid）组成，有些病毒具有脂蛋白包膜（envelope）。病毒体微小，体积20~30nm，可通过滤菌器。人类目前发现的病毒有4000多种，使人致病的有150种以上。病毒的复制：病毒没有自己的代谢系统，只能寄生于其它细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。病毒的增殖不是二分裂，而是以其基因组（DNA或RNA）为模板，通过转录和/或逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNA或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。①吸附（adsorption）、穿透（penetration）侵入易感细胞，②脱壳（uncoating），③合成核酸多聚酶，④合成核酸（nucleicacidsyn

3、thesis），⑤合成蛋白质（proteinsynthesis）及翻译后修饰（posttranslationalprocessing），⑥各部分组装（packagingandassembly）成病毒颗粒，⑦从宿主细胞释放出更多的病毒体。病毒体从吸附穿透侵入宿主细胞内到最后从宿主细胞释放出更多的病毒体主要经历以下过程：二、抗病毒药的作用机制和分类病毒只能寄生在细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。因此，干扰病毒复制，抑制或杀伤病毒的药物常影响人体细胞的复制机制，或通过其它机制损伤人体细胞而产生毒性。研究选择性抗病毒药仍是目前人类所面临的一大挑战。理论上讲病毒复制周期中的每个环节都可

4、以成为药物作用的靶点，目前临床疗效较好的抗病毒药的靶点大多为嘌呤或嘧啶代谢、逆转录酶、蛋白酶和神经酰胺酶等。①按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗RNA病毒药、抗DNA病毒药。②按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。③按药物来源和化学结构与性质分类：化学合成药物、生物制剂。抗病毒药的分类有多种：④按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药（抗体antibody）、干扰脱壳药（金刚烷胺）、抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、抑制病毒释

5、放药（神经酰胺酶抑制药）等。与病毒竞争细胞表面受体，阻止病毒的吸附如肝素或带阴电荷的多糖抑制病毒穿入或脱壳如金刚烷胺、金刚乙胺抑制病毒反转录如齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、依法韦仑抑制病毒核酸合成如利巴韦林、阿昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷抑制病毒蛋白质合成如干扰素、沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、奈非地韦⑤.阻断或抑制病毒繁殖的不同阶段而发挥作用单纯疱疹带状疱疹一、抗HIV病毒药（一）核苷类反转录酶抑制药(NRTIs)药物：为嘧啶或嘌呤衍生物包括：齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷作用机制：药物被宿主细胞磷酸化生成三磷酸核苷类似物，作为酶的底物，竞争性抑制病毒反转录酶，并被插入病毒DN

6、A，导致其合成终止第二节抗RNA病毒药齐多夫定司他夫定嘧啶去羟肌苷嘌呤1.抑制HIV-1,HIV-22.治疗AIDS首选药3.常与拉米夫定或去羟肌苷合用4.骨髓抑制、贫血、恶心、头痛、发热等肝功不良易发生毒性齐多夫定(zidovudine,ZDV)1.联合应用于严重HIV首选2.去羟肌苷+齐多夫定+蛋白酶抑制剂/非核苷类反转录酶抑制剂—效果好去羟肌苷:（二）非核苷反转录酶抑制药NNRTI药物：奈韦拉平依法韦仑地拉韦啶（delavirdine）作用机制：不需细胞内磷酸化代谢激活，可直接改变反转录酶的构象而抑制反转录酶活性作用特点：1.不需磷酸化2.HIV-1有效，HIV-2无效3.P

7、450代谢，对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用4.易耐药1.特异性抑制HIV-1反转录酶，对HIV-2反转录酶和动物细胞DNA聚合酶无抑制作用。2.不需细胞内磷酸化代谢激活，可直接与反转录酶结合，并破坏其催化部位，抑制反转录酶。3.可抑制RNA或DNA依赖性DNA多聚酶活性，但不插入到病毒RNA。4.与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。5.可预防HIV-1的母婴传播6.单用此药会很快产生同样的耐药病毒。(至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物同用）。奈韦拉平