毒理学实验基础

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1、第四章毒理学实验基础一、毒理学实验的原则二、毒理学实验的目的三、实验动物的选择和处置四、剂量设置和对照五、结果处理一、毒理学实验的原则化学物在实验动物中产生的作用可以外推于人：（1）人是最敏感的动物；（2）人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重或体表面积相关。实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人造成潜在危害的可靠方法。成年的健康动物和人可能的暴露途径是基本的选择。毒理学实验的局限性--动物实验结果外推到人的不确定性动物与人对外源化学物的反应敏感性可能不同，甚至存在质的差别；使用少量动物、采用较大剂量，使对群体

2、的代表性较差，可能造成高剂量与低剂量的差异；动物数量较少，对低概率毒效应难以发现；实验动物为纯系，成年动物，反应较单一，与接触人群的复杂性不匹配，对外源化学物的易感性存在差异。二、毒理学实验的目的受试物毒作用的表现和性质（描述毒理学）在急性或慢性实验中观察动物异常，发现有害作用剂量-反应（效应）研究毒性评价和安全性评价的基础；得到多种毒性参数和剂量-反应（效应）线的斜率确定毒作用的器官阐明毒作用特点，为机制研究和毒性防治提供线索确定损伤的可逆性通过动物对外源化学物的毒性反应，向人外推，以期评价化学物对人的危害和危险性三、

3、动物实验的职业道德一般原则人道主义的管理和处理使痛觉和不适感减到最小避免不必要的使用动物3R原则replacement替代：用无知觉材料的科学方法替代有知觉脊椎动物的方法reduction减少：保证数据信息前提下，尽量减少动物使用数量refinement优化：必须使用动物时，减少非人道程序的影响实验动物：指经人工培育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确，来源清楚，可用于科学研究的动物。四、实验动物的选择（一）物种选择基本原则：对外源化学物的毒性反应及代谢特点与人类接近的物种（很难满足）；自然寿命不太长的物种；易于饲养和

4、实验操作的物种；经济并易于获得的物种。常规实验选择两个物种，分属：啮齿类非啮齿类豚鼠：特点是毛短而光滑，生长快，抗病力强，繁殖性能好。广泛用于药物学、传染病学、免疫学、营养学、耳科学等各项医学及生物学的研究中。C57BL/6J小鼠：黑色，对放射物质耐受性强，但照射后肝癌发生率高。眼畸形，对结核杆菌有耐受性嗜酒精性高，是肿瘤学、生理学、遗传学研究常用品系。SD大鼠：白色，产仔多，生长发育较Wistar大鼠为快，对疾病的抵抗力尤以呼吸道疾病的抵抗力强。自发肿瘤发生率较低，对性激素感受性高。Lewise大鼠：近交系大鼠，白化，

5、对诱发自身免疫心肌炎高度敏感，可诱发过敏性脑脊髓炎、过敏性关节炎和自身免疫复合物血管球性肾炎等立刻移植多种肿瘤，高脂肪食物容易引起肥胖症。BALB/c小鼠：对致癌因子敏感，对放射性照射极为敏感。生产性能良好，繁殖期长，广泛应用于肿瘤学、生理学、免疫学、核医学和单克隆抗体等研究。BN大鼠：近交系大鼠，棕色，对实验过敏性脑脊髓炎有抗力。对自家免疫性复合性肾小球肾炎也具抗力。平均31月龄大鼠心内膜疾病的发生率为7%，先天性高血压为30%。长爪沙鼠：被毛棕灰色，对许多需氧及厌氧菌敏感，对多种病毒、寄生虫等敏感，也常用于脑神经病、

6、内分泌学、代谢病、肿瘤学等方面的研究。品系：指用计划交配的方法获得的起源于共同祖先的一群动物。同一品系的动物具有共同的遗传来源、相似的外貌特征、独特的生物学特性、稳定的遗传性能（二）品系选择（1）近交系动物：指采用连续20代以上兄妹交配或亲子交配而培育的纯品系动物。基因纯合度98.6%~99.8%适用于涉及组织或肿瘤移植的实验.津白Ⅰ、津白Ⅱ、615、BALB/c、C3H小鼠突变系动物：动物在生长繁殖过程中，通过自然突变或人工定向突变的方法，使其某基因发生突变并丧失原有的正常功能，该突变基因可以世代相传并保持遗传基因特性

7、的品系动物。无胸腺裸鼠：免疫系统缺陷可接受人类多种癌细胞移植。免疫毒理学、化学致癌作用等研究领域(2)杂交群动物：指两个不同近交系之间有目的地进行交配所产生的第一代动物，即杂交第一代动物。具两系双亲所有的遗传特性，杂合程度一致，个体差异小；具备杂交优势，生命力强，无近亲衰退现象。不能继续繁殖育种，因在子二代会发生遗传性状分离。(3)封闭群动物：指在5年以上不从外部引进新血缘，仅由同一品系的动物在固定场所保存繁殖的动物群.具有一定程度的遗传学差异.昆明种小鼠、NIH小鼠、LACA小鼠、SD大鼠、青紫蓝兔、新西兰兔等均属封闭

8、群动物.动物品系的遗传均一性遗传均一性排序：近交系＞杂交群＞封闭群实验动物选择：适宜品系、固定品系无菌动物GF：指体内外均无任何微生物和寄生虫的动物。是经人工剖腹产净化培育。悉生动物GN：已知菌动物，指体内带有已知微生物的动物。经人工有计划地将已知菌投入动物体内。（三）实验动物微生物控制的选择按照微生物控制分类，实验