《药物生物信息学》PPT课件

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1、第十章药物生物信息学第一节药物生物信息学概论一、概念生物信息学随着人类基因组计划的全面开展和深入而出现的一门新兴的学科2004年2月已经有170多个生物的基因组被测定，核苷酸数目达到200亿对这些数据进行处理分析就必须发展新的分析理论、方法、技术和工具，所以必须依赖计算机的信息处理生物信息学就是在上述背景下发展起来的综合应用生物学、数学、物理学、信息学、计算机科学等诸多学科的理论方法的崭新交叉学科，它研究的材料是生物学数据库，而采用的方法则是从计算机技术衍生而来的基因组学和生物信息学的研究也改变了新药开发的

2、思路和模式对基因组计划产生的核酸序列分析一方面可以从本质上认识疾病尤其是遗传疾病的发生原因，为这些疾病的诊断、预防和治疗奠定基础这些核酸序列本身就是丰富的药物资源，其中蕴藏着大量目前尚不明了的基因，这些基因及其产物可以作为潜在的药物或者药物靶点而开发药物生物信息学正是在在这种背景和思路下应运而生的药物生物信息学就是综合应用药学、生命科学、数学、计算机等等学科的理论和方法，对伴随基因组计划产生的生物信息进行整理和分析，并应用于药物的设计和开发，以达到合理药物设计目的的一门交叉学科二、药物生物信息学研究和应用的

3、范围1.核酸序列分析1）基因结构分析对原核生物的操纵子，包括启动子和及其上游序列，终止字和衰减子等；对真核生物的分析，有内含子、重复序列、启动子和增强子等分析等2）核酸序列组装用鸟枪法测序cDNA获得了大量的短的片段，一般不超过400bp，称为序列表达标签（EST），它们都是mRNA的一部分，所以可以通过数据库中的EST的分类和整合，获得潜在的全长的cDNA3）基因定位分析已知序列和基因组的数据比对，可以将基因定位4）新基因的发现和功能预测用已知基因的编码区与EST数据库比较，找到感兴趣的EST，再与其它数

4、据库比对，如果是没有克隆的EST，通过引物设计钓出基因，再定位到染色体上。也可以将新基因共过基因序列比较，找到在进化上是同源的基因，从而预测新基因的功能2.蛋白质序列分析蛋白质序列分析包括蛋白质的组成和性质分析如分子量、等电点、亲水性和疏水性分析）蛋白质二级结构和三级结构的预测3.生物信息学软件现代药物开发特别是生物技术药物的开发，少不了用分子生物学的手段研究问题、解决问题涉及到分子生物学实验，常常需要生物信息软件的帮助对核酸和蛋白质序列分析、蛋白质高级结构分析、蛋白质组研究图谱的处理、蛋白质、核酸三维结构

5、的显示、文件格式转换（Seqverter）等4.计算机辅助药物设计以前药物的发现是通过偶然的途径或定向筛选，但这不可避免地带有盲目性或工作量巨大，据统计，平均筛选1.5～2万个化合物才能发现一个新药，历时10～12年现在药物研究的主要方向是合理药物设计，它是根据生命科学研究中所揭示的药物作用靶点，在参考天然化合物结构和其配基的基础上，设计合理的药物分子，由于设计目的明确，可以大大减少所筛选的化合物的数目SARS冠状病毒的基因组序列和其他冠状病毒的基因组序列进行多序列比对，发现SARS冠状病毒是一种新的冠状病

6、毒突变体对11个SARA冠状病毒基因组进行多序列比对分析，发现测序结果几乎完全相同，说明在测序这段时间内，该病毒没有发生较大的转型根据SARS病毒的生活史，推断SARS3CL蛋白酶在SARS病毒结构基因成熟过程中起重要作用抑制该酶可以影响病毒的增殖和扩增在一级结构的基础上预测了三级结构，而且为半胱氨酸蛋白酶设计了19种半胱氨酸蛋白酶抑制剂类药物进行测试，发现6种可能对SARS有效5.计算机辅助疫苗设计对于一个已知序列的蛋白抗原，单纯通过实验的方法鉴定表位常须合成大量的交叠肽，或裂解成小肽通过多肽结合试验筛选

7、测定，但都费时费力如果能先对表位进行预测，使待选多肽范围缩小，再通过实验的方法进行验证，往往能够取得事半功倍的效果近些年来，随着实验技术的发展，使得越来越多的抗原表位得以鉴定，并建立了相应的数据库，使得抗原表位表位预测的效果不断提高6.生物芯片生物芯片的实质就是在一个不大的基质载体上，有序地排列了固定在某一位置的可寻址的识别分子，与待检测的物质结合或反应是在同一条见下进行的常见的芯片有基因芯片和蛋白质芯片基因芯片应用在新药研究中，据计算，传统的药物筛选方法每个样本需要花4美元，而用芯片技术只需要花40美分基

8、因芯片测序原理Heller用基因芯片来检测类风湿关节炎病理组织和正常组织基因表达的差异发现了已知的100多个与类风湿关节炎致病有关的基因表达差异发现编码IL-6和另外几个金属蛋白酶（包括金属弹性蛋白酶）的基因表达得到增强弹性蛋白酶可以破坏胶原纤维和组织基底膜层，就为治疗该病提供了新的药物靶标第二节核酸序列数据库Genbank、EMBL和DDBJ是国际上三大主要核酸序列数据库目前这三个数据中心各自收集世界各国有关实