泛素介导的蛋白质降解

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1、泛素调节的蛋白质降解2013-10-072004年诺贝尔化学奖2004年10月6日，两名以色列科学家阿龙·切哈诺沃（AaronCiechanover）、阿夫拉姆·赫什科（AvramHershko）和一位美国科学家欧文·罗斯（IrwinRose因为发现了泛素（Ub）调节的蛋白质降解，而授予他们诺贝尔化学奖，以表彰他们的成果和努力。生物体内蛋白质的两种降解过程:一种：溶酶体，不需要能量，无选择性的降解。主要是降解细胞通过胞吞作用摄取的外源蛋白质。另一种：需要能量，高效率、指向性很强的降解过程。比如多数细胞内的蛋白质降解。这个过程需要泛素调节蛋白质降解，即泛

2、素—蛋白酶体途径(UPP)介导的蛋白水解过程泛素调节的蛋白质降解概述蛋白质的降解是一个精细控制的过程，首先有待降解的蛋白质被一种多肽（称之为泛素）所标记（蛋白质的泛素化），接着这些泛素化的蛋白质进入细胞的蛋白酶复合体的活性位点，蛋白质被降解成7~9个氨基酸长度的短肽片段后，从蛋白酶体的另一段被释放。泛素—蛋白酶体途径(upp)的组成泛素—蛋白酶体途径(upp)由泛素(ubiquitin,ub)以及一系列相关的酶组成。除泛素以外还包括4种酶家族:泛素活化酶(E1)、泛素偶连酶(E2)也称泛素载体蛋白()、泛素-蛋白连接酶(,E3)和蛋白酶体(protea

3、some)。泛素调节蛋白质降解的发现史1953年，当时Simpson利用放射性同位素标记法进行蛋白质代谢实验，并随后发表了名为“生物细胞中的蛋白质分解中需要代谢能量即需要ATP的加水分解”的论文，但是，这个惊人的研究发现并没有引起科学界的广泛重视，甚至为人们所忽略。在当时的热力学研究中，水分解反应是产能反应，与合成反应需要能量的过程是截然不同的。泛素调节蛋白质降解的发现史在1960年，人们发现了溶酶体这个及其重要的细胞器，他被认为是蛋白质降解的重要场所。后来人们发现了溶酶体抑制剂，经过细胞溶酶体机能抑制剂的作用后，细胞内任然存在部分蛋白质的分解难以抑制

4、。表明在细胞内存在与溶酶体不同的蛋白分解系统。在1975年，就有人从牛胸腺中分离出一种含76个氨基酸残基的多肽，相对分子质量为8.45ku,后来被证实具有标记待降解蛋白质的作用，由于它广泛存在于生命体，因此被命名为“泛素”。1977年，Goldberg等发表一篇“他们在试管内再次发现Simpson所观察到的现象”的论文。这篇论文引起了科学界对Simpson的发现的强烈关注。Goldberg等报道网织红细胞(未发育成熟的红细胞）的提取液中加入ATP显著促进了蛋白质的分解，也就是说蛋白分解伴随着能量的消耗，在细胞外，蛋白质在蛋白酶的催化下水解释放能量，蛋白

5、质在细胞内被降解却需要能量，给科学家们造成了很大的困扰。1977年开始AvramHershko致力于研究网状细胞提取物。在试图利用色谱法除去血红蛋白的过程中，AaronCiechanover和AvramHershko发现此提取物可被分为两个部分，当两部分融合在一起时，就会产生ATP依赖性的蛋白质降解。1978年，他们认为这种活性来源于一个多肽。这种多肽（APF-1）分子量只有9000，即为泛素。1980年发表了两篇文章，第一篇指出APF-1可以与提取物中的许多蛋白质以共价键的形式结合。第二篇文章中，作者进一步阐述一个蛋白质分子能够与多个APF-1分子结

6、合的现象，这种现象被称为多泛素化。蛋白质底物的多泛素化是引导其降解的信号。研究者们推测，细胞正是通过对以ATP形式储存的能量的需求，控制泛素引导的蛋白质降解过程的特异性的。“多步泛素引发”学说在后来的研究中，三位科学家及其成员们发现了与此相关的3种酶，分别命名为E1、E2、E3，并且在据此提出了“多步泛素引发”假说，即在人体细胞中含有多种E1酶、E2酶、E3酶。蛋白质在细胞内的降解的过程：（1）E1酶激活泛素分子，此过程需要消耗能量；（2）泛素分子被转移到E2酶上；此上过程被称为泛素活化（3）E3酶识别待降解的目标蛋白质（靶蛋白），E2-泛素复合物结合

7、到目标蛋白质附近，泛素标记物从E2酶转移到目标蛋白质上；（蛋白质的泛素化）（4）E3酶释放已被泛素标记的蛋白；多步泛素引发学说（5）重复最后一步，直至蛋白质上连接的多个泛素形成一条短链；（6）泛素短链在蛋白酶体开口处被识别，泛素标记物被切除，蛋白质被切割成小片段。视频蛋白质的泛素化E1与ATP结合后，催化泛素羧基末端腺嘌呤化，同时释放无机焦磷酸（PPi）。E1活化位点的半胱氨酸硫醇激活泛素腺嘌呤核苷酸中间产物上的羧基，形成一个泛素硫酯键。E2激活的重要条件是位于UBC结构域的一个保守半胱氨酸催化位点与泛素羧基端形成一个硫酯键。E3催化被E2活化的泛素C

8、-端甘氨酸与底物或下一个泛素的赖氨酸间形成泛素异肽键(Isopeptidebond)。蛋白质泛