阿托伐他汀钙合成路线

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1、万方数据蔓!j!竺!!!!竺!!!!塑!!旦!!g!!!!!，!t!!l!堕!．!!阿托伐他汀钙合成路线中凼新药杂志2006年第15卷第22期徐颂(天津药物研究院医药信息中心，天津300193)[摘要]对调血脂药阿托伐他汀钙的合成路线进行了归纳和分析。根据经过的中间体的不同，将合成路线分为两大类。经过中间体G的路线有一定的参考价值，为进一步工业化生产和技术创新打下基础。，[关键词]阿托伐他汀钙；合成路线；中间体[中图分类号]R972．6；R916．1[文献标识码]A[文章编号]1003—3734(2006)22—1913—05Graphicalsynthetic

2、routesofatorvastatincalciumXUSong(CenterofPharmaceuticalInformation，TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch，Tianjin300193，China)[Abstract]Thisreviewsummarizedthevarioussyntheticprocessesofatorvastatincalcium．Thesyntheticroutemaybecategorizedintotwoclassesaccordingtotheintermediatesi

3、nvolved．TheroutewiththeintermediateGshowsmorefavorablecommercialvalueinthemanufacturingscale．[Keywords]atorvastatincalcium；syntheticroutes；intermediate阿托伐他汀钙(atorvastatincalcium，1)，为一种新型3一羟基一3一甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂，化学名为：[R一(R8，R4)]一2一(4一氟苯基)一B，8一二羟基一5一(1一甲基乙基)一3一苯基一4．[(苯胺基)一羰基]一1日一吡

4、咯一1一庚酸钙盐(2：1)⋯，临床用其三水合物，具有同时降低血清胆固醇和三酰甘油的作用，调脂作用高于其他HMG—CoA还原酶抑制剂，不良反应小，属于第三代全合成的他汀类调血脂药。笔者对近年来有关阿托伐他汀钙的合成方法进行了分析和总结，按其经过的合成中问体的不同分为两大类：一类是经Paal—Knorr反应进行的环合过程；另一类是经过中问体5一(4一氟．苯基)一1一(3一丙醛)一2一异丙基一4一苯基．1日一吡咯一3一羧酸苯胺(3)的过程。1经Paal-Knorr反应的合成路线由4一甲基一3一氧代一Ⅳ一苯基戊酰胺(4)与苯甲醛反应，再在三乙胺中以3一乙基．5。(2一羟

5、乙基)一4一甲基溴化噻唑翁为催化剂与对氟苯甲醛合成得到4一(4一氟苯基)一2一异丁酰基一4．氧代一3一苯基一Ⅳ一苯基丁酰胺(2)。合成路线见图1[2J。5图12的合成将(R)一4一氰基一3一羟基一丁酸乙酯(6)与Ⅳ，Ⅳ一二苯基乙酰胺在二异丙氨基锂(LDA)作用，经过Claisen缩合得到(R)一6一氰基一5一羟基一3一氧代一Ⅳ，Ⅳ一二苯基己酰氨(7)，还原羟基得到[R，(R+，R。)]一6一氰基。3，5一二羟基一Ⅳ，Ⅳ一二苯基己酰氨(8)，以2，2一二甲氧丙烷保护羟基得到(4R一顺)一6一氰甲基一2，2-二甲基一Ⅳ，Ⅳ一二苯基一1，3一二嚅烷一4一乙酰氨(9)，

6、还原氰基得到(4R一顺)一6一(2-氨乙基)一2，2一二甲基一Ⅳ，Ⅳ一二苯基一1，3一二嘿烷一4一乙酰胺，即中问体川3『。以异抗坏血酸为原料”1，经过一系列反应得到tt。wr————-·c：：：；；；；；!i：：卜c一。嘞PhEU硅烷基保护的中问体，再经酯缩合、脱硅烷基、选择性还原、羟基保护、氢化还原得中问体B。也可以化合物16为原料。5。。，在碱性条件下，与4一氯苯磺酰氯(较好的离去基团)酯化得17，氰化、氢化还原得化合物B，后两步收率85％～90％Is,9]。以氯乙醛(18)为起始原料¨oJ，氰基直接取代氯得化合物21，在2，2一二甲基甲丙醚和对甲苯磺酸作用

7、下得到化合物22，成酰氯、叔丁基醇酯化亦可得到中问体B。或将乙酸叔丁基酯与化合物27【⋯反应得到化合物15，此步收率75％一80％，还原氰基得中间体B，是一1913一㈣囟fl卟◇万方数据蔓垒!璺曼!皇12竺!翌兰!竺!型!!些!坠竖!圣塑坠鱼!!!!：!兰型竺：兰兰比较简单且经济的一种方法。用1，6．庚二烯．4．醇(33)与正丁基锂、二氧化碳和碘作用，在p-TsOH／无水丙酮条件下由碘化物(34)制得缩酮(35)，收率90％，与KCN反应125h得到烯(36)，收率75％～80％，再经间氯过氧苯甲酸(mCP—BA)和高碘酸氧化得醛(38)。121。此路线中每步收

8、率都较高，且省去了以往使