《药的设计与开发》ppt课件

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1、第十三章新药的设计与开发第一节药物作用的生物学基础非特异性药物：药理作用与结构类型关系较少。药理作用主要来源于简单的理化性质。特异性药物：药物小分子与生物大分子有效结合，在立体空间上互补，电荷分布上匹配，引起构象改变，促发生化反应。药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药(新化学实体,NewChemicalEntity)。其特点就是:周期长，风险大，回报丰厚。随着科学的发展，新药的创制也有过去的随机偶然发现，逐渐走向系统化，甚至可以通过药物分子设计(Moleculardrugdesign)来简化和缩短药物开发过程。药物作用的生物学靶点受体(52%)、酶(22%)、离

2、子通道(6%)和核酸(3%)。已知靶点的数量约450个。理化性质对药效的影响主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、转运进而对药效的影响。1.溶解度、分配系数对药效的影响水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体液，必需有一定的水溶性。而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用。以油水分配系数表征药物极性的大小。极性基团的引入可以增大药物的极性。2.解离度对药效的影响药物以分子的形式通过生物膜，以离子的形式更易发挥作用。酸性药物的吸收情况；碱性药物的吸收情况。二、新药开发

3、的途径与方法新药的创制，大体可以分成四个阶段：生物靶点的选择，检测系统的确定，先导化合物的发现，先导化合物的优化。当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。检测系统就是建立生物模型，在体内或体外，定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式和程度，并与临床的病理过程相关。以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要任务。先导化合物(Leadcompound,又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种

4、生物活性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。1、先导物的产生1.1天然活性物如从微生物资源的开发；从吗啡到合成镇痛药大伦丁；从红霉素到克拉霉素，阿齐霉素；从HMG-CoA还原酶抑制剂美伐他汀到其它他汀类。2．生物化学为基础从5-HT到非甾体抗炎药吲哚美辛；以组胺为化学起始物，寻找西米替丁，雷尼替丁和法马替丁等；从肾上腺素到其激动剂和拮抗剂等。3.基于临床副作用4.基于生物转化如从非那西丁到扑热息痛；保泰松的代谢活化；异丙嗪到氯丙嗪等强安定类。4．药物合成中间体如保肝作用的五味子

5、丙素到联苯双酯。5．组合化学方法产生的先导物6．基于生物大分子结构和作用机理设计先导物7．反义核苷酸反义核苷酸能够与DNA或mRNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种能与DNA或mRNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。所以认为这类药物从根本上干预了遗传信息的复制，转录或翻译，理论上应为治本药物。8．幸运发现的先导物二、先导化合物的优化1.剖裂法当先导物为复杂结构如天然产物时，常常用此方法来优化结构。如五环系的吗啡，四环系的吗啡喃，二环系的哌替啶。2.类似物这种方法更常用，即对先导物结构作局部变换或修饰。如改

6、变分子的大小，设计同系物，引入双键的插烯规则，引入或出去手性中心，改变官能团以改变空间位阻，链状变环状或环状变链状等，柔性与刚性分子的变换，基团位置和方向的改变，分子的电荷分布状况的改变。生物电子重排：指一组具有相关物理或化学性质的分子或基团，有相同的价电子数和排布。P108,Tab.4-3，书中也介绍了一些实例。实际上，我们已经遇到过很多这方面的实例。3．孪药(Twindrug)两个相同或不同的药物通过共价键连结，成新的药物。一类特殊的前药，另一类则与共价键相连，两个药物作用于不同的位点，产生新的更强的药物。如扑炎痛，4．前体药物的设计改善吸收，改变药物动力学，药物的特

7、异性提高，药物的稳定性，溶解度，气味，刺激性等。前药应满足以下要求：原药与暂时转运基团以共价键连结成前药，在体内断裂又转化为原药。前药无活性或活性很低。前药和暂时基团都无毒性。前药在体内代谢是快速动力学过程，以保障原药在作用部位有足够的浓度，并且应直接减低前药的其他部位的直接代谢。1).提高脂溶性如氨苄西林到匹氨西林(Pivampicillin),氨苄西林与舒巴克坦组成的前药舒他西林等。2).部位特异性如环磷酰胺，磺硫嘌呤钠等。3).增加药物的稳定性如维生素A的醋酸酯,E的醋酸酯。4).消除不良气味如氯霉