分子肿瘤学5 细胞信号转导与肿瘤

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1、分子肿瘤学第六节细胞信号转导与肿瘤外部信息传入细胞内并引起细胞应答反应的过程称为信号转导（signaltransduction).各类信号通过细胞膜和细胞内信使分子引起一系列生物化学反应，引起细胞基因表达改变，继而产生相应的生理病理效应。细胞信号转导过程发生障碍或异常，可导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为的异常，引起各种疾病，乃至肿瘤。一、信号转导异常与肿瘤概略（一)促细胞增值的信号过强1、细胞外信号分子与肿瘤细胞外信号分子如生长因子产生过的，使细胞增值的信号转导过强，如：（1）血小板源生长因子（platelet-derivedgrowthfactor,PDGF):某些肿瘤

2、如肉瘤、神经胶质瘤产生和释放大量的PDGF，并表达其受体，使细胞脱离外来生长信号的调节，成为“自我刺激”生长的细胞（2）血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)VEGF的高表达对肿瘤血管生成非常重要（3）成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)FGF家族通过“自分泌”（Auocrineeffect)机制激活受体酪氨酸激酶来参与细胞的恶性转化2、受体改变与肿瘤（1）某些生长因子受体表达异常增多如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达；（2）突变使受体

3、组成型激活如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活3、细胞内信号转导蛋白的改变如小G蛋白（Smgs)在信号转导中起重要作用，Ras蛋白的基因突变使Ras自身GTP酶活性下降，造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活，导致细胞的过度增殖与肿瘤发生。（二）抑制细胞增值的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失二、转录因子与肿瘤一个细胞能在特定时间中多水平调控蛋白质表达，包括RNA转录、RNA加工、RNA翻译，RNA降解及翻译后水平调节，其中最为重要的是转录调控，即调控一个基因何时以及如何被转录。转录调控异常是肿瘤发病机制的

4、重要环节。（一）转录因子的几个基本问题1、转录因子的修饰：转录因子的磷酸化是最重要的蛋白质修饰方式，蛋白质磷酸化可影响转录因子功能的多个方面（1）、核定位的调节：胞浆中的转录因子与抑制亚基结合，磷酸化使核定位功能区暴露，如NF-kB与IkB的结合（2）、DNA结合活性的调节（3）、转录活性的调节2、转录因子的活化方式（1）组成性活化（constitutiveactivation):在没有明显外在因素影响下，细胞中所呈现出的转录因子的活化状态（2）诱导性活化：在明显外在因素影响下，细胞内某种转录因子的表达和活化显著不同于非诱导状态（3）组成性激活突变（constitutivel

5、yactivatedmutation某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活的能力。（4）显性负性作用（dominantnegativeeffect）：某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用。这种作用被称为显性负性作用。具有显性负性作用的突变被称为显性负性突变（dominantnegativemutant)。NF-kB家族与肿瘤NF-kB家族广泛调控一系列基因的表达，尤其是免疫反应、炎症反应、与病毒有关的癌基因、抑癌基因的表达。在多种肿瘤组织中NF-κB是组成性活化的，NF-kB的异常活化通过干扰细胞周期、细胞凋亡等途径在肿瘤的

6、发生和发展中起重要作用。目前的研究表明，NF-κB参与了癌症的恶性转化，NF-κB还可能通过促进肿瘤血管生成、侵袭、转移来促进肿瘤的演进，在肿瘤的抗药机理中也起作用。（一）NFκB家族及信号通路1、NFκB家族NFκB是由一系列同源或异源Rel家族成员形成的二聚体转录因子的总称，在哺乳动物细胞中已发现Rel/NF-kB家族的5个成员：p65(RelA)、RelB、c-Rel、p50(NF-kB1)、p52(NF-kB2)。NFκB家族中，异源二聚物p50/RelA(p50/p65)表达最丰富，通常把p50/p65二聚体称为NFκB。2、NFκB的结构特点NFκB5个成员都有一

7、个高度保守的Rel同源结构源（Relhomologydomain,RHD），内含DNA结合区、蛋白二聚体化区、NFκB的抑制蛋白（IκB）结合区及核定位信号。其中p50，p52分别来源于前体蛋白p105，p100，它们的C端包含锚蛋白重复序列；而RelA，RelB及c-Rel的C端含有反式激活区域。NFκB在DNA的特异性结合位点称κB位点，其核心结合序列为GGGACTTCC，NFκB家族成员的κB位点略有差异。3、NFκB活化（1）NFκB活化通路静息状态下，NFκB在胞质中以同源或异源二聚体的形式与