痴呆临床试验疗效评价指标研究进展

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1、发布日期20061124栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题痴呆临床试验疗效评价指标研究进展作者赵建中部门正文内容审评四部审评八室 赵建中   痴呆可以分为阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）、帕金森痴呆（PPD）等很多种；其治疗目标包括改善症状和控制疾病进展；临床症状又是多方面的包括认知、行为和功能等。因而痴呆临床试验疗效评价指标比较繁杂，且常需多方面同时进行评价。随着基础研究的进展，生物标记物作为疗效评价的替代指标也逐渐成为可能。本文就此方面的进展做一综述。1.认知  在痴呆的试验研究中，阿尔茨海默病评分表的认知部分（ADAS-cog）仍然是目前运用得最广泛的认知评

2、价量表，它有好几种语言的版本。完成该表需要20-50分钟。它评价了记忆力、定向力、语言、构造性和行为，而没有评价执行功能和失认。因为量表是为AD设计的，用于评价其它类型痴呆患者也许并不理想。ADAS-cog的严重性与疾病的严重性并不呈线性相关，并具有“天花板效应”和“地板效应”。  Mohs等人对ADAS-cog的附加评价进行了研究，发现划字测验对评价痴呆的严重性很敏感。认字测验伴回忆延迟，以及迷津测验对研究早期痴呆或轻度认知功能损害（MCI）患者也许是有用的补充。目前一些MCI研究也运用了ADAS-cog表，用它评价研究的结果。同时血管性痴呆和混合性痴呆的药物试验中也运用了该量表，在

3、这些研究中，量表具有评价症状纵向变化的敏感性和可靠性。对于更晚期的痴呆，运用最广泛的评价工具是严重障碍量表（SIB）。评价的范围与ADAS-cog表雷同。SIB非常可靠且有效，其疗效在中度到重度痴呆中已经被证明。  简明精神状态检查（MMSE）通常用来区分痴呆的严重性。有地板和天花板效应的限制，评价分数受到年龄和教育的影响。尽管MMSE也用于研究结果的评价，其主要作用还是作为研究的纳入标准。我们对对症治疗药物特别是认知领域药物的特异性知之甚少。今后随着药物研究的发展，可以预见对认知部分的特别关注与神经精神评价将会成为研究潜在治疗益处的很好的方法。鼓励进行更多细致的神经精神评价，特别是执

4、行功能，并以此作为研究的次要指标来评价。2.整体评价  整体评价采用临床医师整体印象变化量表（CGIC，Clinician’sGlobalImpressionofChange）或临床医师访视印象变化量表（CIBIC，Clinician’sInterviewBasedImpressionofChange），这已经成为痴呆药物临床研究的主要疗效指标之一。它们要求有经验的临床医生做出熟练的判断，判断对于不同水平的患者，治疗是否已经产生了临床可检测的变化。其它整体评价，例如痴呆评价量表（CDR）和整体恶化评分（GDS）均从各个方面来描述患者的情况，包括症状领域（如记忆力、行为、功能）、社会领域

5、（家庭与爱好、社交活动、个人护理、ADLs），这些量表成为除CGIC/CIBIC-plus之外的替代评价方法。CDR可以评价受试者的总体或各部分的水平，而GDS则针对某个特别的方面。这些整体评价量表已经应用在了许多临床研究中，特别是那些时间超过6个月的研究。  在使用整体评价量表时有一些重要的限制，需要在今后的研究中进一步细致分析。现有的整体评分量表在评价临床抗痴呆药物的疗效时，并没有考虑患者的表现。此外，尽管CIBIC-plus是具有可操作性的，但最近有数据表明它在评价与认知衰退相反的症状改善时的作用有限。3.功能障碍  机能降低与日常活动力（ADLs）丧失是痴呆的核心特点。AD患者

6、中，这种衰减是逐渐进展的。通常开始时是职业能力，随后是每日生活的工具使用能力（IADLs），最后是影响到基本的ADLs（bADLs），如个人卫生管理。ADL水平同样可以用来描述疾病的进展、标志预后，在揭示医护人员负担方面亦有作用。因为这些原因，功能评估作为评价结果的指标被广泛用于痴呆的治疗研究中，特别是在相当晚期的痴呆患者中，已经被作为一种主要的有效的结果评价指标。功能降低是许多复杂因素相互作用的结果，包括认知降低（特别是执行功能障碍）、行为、运动技能、知觉和感觉能力、并存的疾病和社会差异等因素。然而功能的自动丧失与认知功能的丧失并不平行。   为评价AD而专门建立了ADL评分，这是一

7、种同时整合了采用乙酰胆碱酯酶抑制剂和美金刚等药物临床研究的结果评价。运用最广泛的量表是阿尔茨海默病功能评价与变化评分（ADFACS）、痴呆残疾评估（DAD）、阿尔茨海默病合作研究-日常活动力（ADCS-ADL）和进行性恶化评分（PDS）。这些量表有一些共同之处。它们都根据对医护人员的访问而评估ADLs和IADLs，并且都能在15-20分钟内完成。只有DAD进行了分等级评价，每一项目中都包括了对功能损害与认知衰退的评估。4.神经精神症状   神经