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《磷酸酯前药在药物研究中的应用_姬勋》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、药学学报ActaPharmaceuticaSinica2013,48(5):621−634·621··综述·磷酸酯前药在药物研究中的应用1,21121,21*姬勋,王江,张磊,赵临襄,蒋华良,柳红(1.中国科学院上海药物研究所,新药研究国家重点实验室,上海201203;2.沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016)摘要:根据药物分子的结构特点,磷酸酯前药可分为两类:一类是分子中含有磷酸基团的药物。该类药物由于脂溶性差而引入一些保护性片段,降低磷酸基团的亲水性,提高脂溶性和透膜能力,从而提高药物的生物利用度;另一类是为了改善药物的水溶性而引入磷酸基团的药物,该类药物利用磷酸
2、基团极性大的特点降低药物的脂溶性,调节药物的理化性质,提高成药性。本文以结构修饰和优化出发,从药物的理化性质(脂溶性和水溶性)、药物安全性和药物代谢动力学性质三个方面介绍磷酸酯前药在药物研究中的应用。关键词:磷酸酯前药;生物利用度;脂溶性;水溶性;稳定性;HepDirect前药中图分类号:R916文献标识码:A文章编号:0513-4870(2013)05-0621-14Applicationofphosphatesandphosphonatesprodrugsindrugresearchanddevelopment1,21121,21*JIXun,WANGJiang,ZHANG
3、Lei,ZHAOLin-xiang,JIANGHua-liang,LIUHong(1.StateKeyLaboratoryofDrugResearch,ShanghaiInstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofSciences,Shanghai201203,China;2.SchoolofPharmaceuticalEngineering,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016,China)Abstract:Basedonthecharacterofthemolecularstruc
4、ture,theprodrugsofphosphatesandphosphonatesweredividedintotwocategories.Thefirstisthedrugwhichcontainedthephosphategroup,introducingprotectedgroupstoincreaselipophilicityandimprovebioavailability.Theotheroneisthedrugwhichhadnophosphategroup,introducingthephosphategroupintomoleculestoenhancet
5、hesolubility,regulatethedistributioncoefficientandenhancethedrug-likeproperty.Thisreviewfocusesontheapplicationofphosphatesandphosphonatesindrugresearchanddevelopmentbasedonimprovementofphysico-chemicalproperty,drugsafetyandthepharmacokinetics.Keywords:prodrugsofphosphatesandphosphonates;bio
6、availability;lipophilicity;solubility;stability;HepDirectprodrug磷酸在有机体细胞中起着重要的生理学作用,少,这可能与磷酸基团的特性有关。一般情况下,含它是脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的有磷酸基团的药物分子pKa为1～2,在生理pH值结构组成部分,在体内与靶标蛋白和受体进行特异7.0～7.4条件下,易脱去质子,表现高负电性。因此,[1]性结合,是蛋白翻译信号和磷脂的重要基团。然而,该类药物较难透过细胞膜,致使到达靶标后药物的在临床候选药物中较少发现含磷酸基团的药物分子,浓度很低,口服生物利用度不理想。
7、根据磷酸基团高并且磷酸酯药物在临床应用中所占的比重也相对较电负性的特点,药物化学家对磷酸酯药物进行了广泛的研究。一方面是改善药物的转运以克服透膜性差收稿日期:2012-10-18;修回日期:2012-11-12.的特点,另一方面利用磷酸基团极性大的特点引入基金项目:国家杰出青年科学基金资助项目(81025017).*通讯作者Tel/Fax:86-21-50807042,E-mail:hliu@mail.shcnc.ac.cn到水溶性差的药物分子中改善药物溶解性。·622·药学学报ActaPh
