酒精性肝病线粒体损伤机制

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1、酒精性肝病线粒体损伤机制摘要：酒精性肝病（ALD）是由于长期酗酒所引起的一类疾病。肝细胞线粒体是酒精攻击的首选靶点，其机制包括线粒体形态结构的改变、氧化应激反应、渗透转运、蛋白质改变、蛋白质乙酰化以及DNA损伤、脂质过氧化等。本文主要从前四个方面对ALD的线粒体损伤机制简单阐述，有助于从分子水平了解发病机理，并为临床治疗提供思路。关键词：酒精性肝病；线粒体；自由基；渗透性转运孔；蛋白质乙酰化随着乙醇消耗的增加，酒精性肝病（AlcoholicLiverDisease，ALD）已经成为全世界范围内备受关注的健康话题。酒精性肝病包括从酒精性脂肪肝、酒精性肝

2、炎到酒精性肝纤维化[1]。其发病机制亦被广泛研究。肝细胞线粒体作为维持能量生成和稳定、调节氧化还原信号和凋亡的细胞器，在ALD早期就会发生异常，其分子机制的研究主要集中在线粒体结构和功能的改变上，主要包括氧化应激、渗透性转运孔开放、Ca2+调节异常、线粒体蛋白质损伤等多个方面。肝细胞长期暴露于乙醇时，线粒体发生氧化应激反应，活性氧（ROS）和活性氮(RNS)合成增加，渗透转运孔开放的敏感性增强，线粒体DNA受损，并通过转录翻译后改变呼吸链复合物的活性[2]。多种因素使线粒体呼吸效率降低，ATP合成减少，细胞缺氧加重，启动细胞凋亡途径，最终导致酒精性肝

3、病的发生。1.乙醇对肝脏细胞线粒体形态结构的影响线粒体是真核细胞重要的细胞器，是动物细胞合成ATP的重要场所，作为能量工厂为机体各项生命活动提供能量。在肝细胞中，线粒体含量非常丰富，糖类、脂质、蛋白质等都是在线粒体内氧化转换为ATP的，哺乳动物日常活动的80%能量都是由线粒体电子传递链反应提供的。除此之外，肝细胞线粒体还有其他重要功能，比如：参与尿素合成、参与氨基酸转换等，线粒体还与内质网、细胞质膜一起参与调节细胞浆内Ca2+的浓度。同时线粒体也是也是细胞内最为敏感的细胞器之一，是自由基作用的靶器官，联系氧自由基和细胞死亡的中心环节。线粒体具有独特的

4、磷脂双层构成的生物膜，自由可使其中的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化作用[3]，包括不饱和脂肪酸的破坏、脂质过氧化反应主要产物丙二醛（MDA）与膜蛋白游离氨基酸的或磷脂分子缩合生成丧失生物活性的大分子产物，而这些均可使膜的流动性降低通透性增加。7有研究表明[4]，乙醇早期的靶系统是线粒体内氧化还原体系，约25%的ALD患者中出现线粒体巨大症，是由于线粒体过度增生，以致发生变形和退变的结果。线粒体结构的改变影响了线粒体的功能，40%的氧化磷酸化和TCA循环被抑制，脂肪酸的清除能力也随之降低，又通过单价渗透作用产生更多的氧自由基（线粒体呼吸链电子渗漏增加，能量

5、偶联效率降低，而解联的呼吸链又会产生大量的ROS），进一步造成肝损伤。2长期酗酒增强氧化应激损害2.1ROS的生成与肝细胞损伤肝细胞线粒体在生物大分子的代谢中发挥着重要作用。机体内的ROS，主要包括O2-、H2O2、-OH等，是细胞能量代谢的副产物，对细胞内生物大分子核酸、蛋白质、脂质等有损伤作用。ROS来源于多种细胞酶系，包括线粒体呼吸链、NAD(P)H氧化酶，黄嘌呤氧化酶等。其中，线粒体呼吸链是多数哺乳动物ROS的主要来源。此外，细胞色素P4502E1(CYP2E1)也是线粒体ROS的主要来源，可代谢许多内源性或外源性小分子物质，如乙醇、丙酮、甘

6、油等。乙醇诱导CYP2E1释放，并激活黄嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶，产生大量ROS，这也是ROS的另一重要来源[5]。线粒体呼吸链主要位于线粒体内膜，由四种蛋白复合物构成。长期酗酒时，乙醇损伤氧化磷酸化系统，电子从呼吸链复合物中泄露，每次传递一个电子给O2，形成O2-，后者通过酶或非酶反应生成H2O2、-OH，是体内ROS的主要来源。目前认为，呼吸链产生O2-的部位主要位于复合体I、III。复合体I生成O2-的机制尚不完全清楚，相关研究表明[6]，可能是通过复合体II向复合体I反向传递电子实现的，复合体III生成O2-的机制已基本明确，主要通过半醌

7、型泛醌中间体的自动氧化完成。研究显示[7,8]，长期暴露于乙醇可以造成线粒体DNA（mtDNA）氧化损伤，导致mtDNA编码的呼吸链复合亚基的水平降低，活性减弱，继而影响ATP合成。过多的ROS合成能诱发脂质过氧化反应，生成脂质过氧化产物，如4-羟基壬烯酸（4-HNE）和丙二醛（MDA）。脂质过氧化产物通过损伤mtDNA式呼吸链成分失活，又发现立体渗透性转运，导致线粒体肿胀破裂，肝细胞死亡。4-HNE能激活库普弗细胞产生TNF-α，激活杆星状细胞，诱导中性粒细胞浸润产生炎性反应。最近研究表明，4-HNE可修饰重要的肝脏蛋白，使之失活，促进ALD7的进

8、展[9]。2.2RNS生成与肝细胞损伤活性氮（RNS），主要包括过氧亚硝基阴离子（ONOO-）及其质子形式过