药物合成反应 Mannich反应

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1、Mannich反应在本学期的《药物合成反应》中，我学到了许多单元反应，了解了这些反应的机理，还学到了这些反应在实际药物合成中的应用，在这些反应中，我对Mannich反应印象最深。下面，我就Mannich反应详细的说说我所学到的。摘要：本文简单的概述了曼尼希反应的发现历史，反应的机理，在药物合成中的应用。很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的，它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。正是Mannich反应反应原料的多变性，以及它在药物合成中的广泛应用，使我对它产生了浓厚的兴趣。关键词：Mannich反应；机理；应用0引言Mannich反应，亦称α-氨烷基化反应，是具有活

2、性氢的化合物与甲醛（或其他醛）、胺进行反应，生成氨甲基衍生物的反应，得到的b-氨基酮类化合物常称为Mannich碱。1Mannich反应的历史早在1895年便有人发现以酚作酸组分的曼尼希碱，并申请了专利。之后，Tollens、L.Henry、Duden、Franchimont等人发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但都没有意识到这些反应所具有的普遍意义。1912年，卡尔·曼尼希用沙利比林和乌洛托品反应，得到了一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年内得到了解释，促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼希反应的基础。很多生物碱都

3、是通过曼尼希反应合成的。托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子，被认为是全合成中的经典反应之一。1901年，Willstätter首先合成了这个化合物，用的是环庚酮作原料，通过14步反应，总产率仅为0.75%。1917年，罗伯特·鲁宾逊以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用了曼尼希反应，仅通过一步反应便得到了托品酮。反应的初始产率为17%，后经改进可增至90%。2Mannich反应机理2.1反应物能够发生Mannich反应的反应物并不局限于一种化合物，上面已经介绍到了Mannich反应是具有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）、胺进行反应，生成氨甲基衍生物的反应。其中，活性

4、氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物，若用不对称的酮，则产物是混合物；醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛；胺可以是：仲胺、伯胺及氨。胺/氨的作用是活化另一个反应物醛。2.2反应条件我对Mannich反应感兴趣的一大原因是：Mannich反应在酸或碱催化下都可以进行，但是反应机理却差别很大。不过，曼尼希反应虽然在酸碱性条件下都能进行，但是更为常见的是酸催化。酸性条件下，路易斯酸和质子酸都可以，反应一般在水、乙酸或醇中进行，加入少量盐酸以保证酸性。在Mannich反应过程中，酸对反应的作用有三点：1）作为反应中的介质；2）提供氢离子，并对反应起倦

5、化作用；3）对于不以游离态存在的曼尼希碱，可通过直接生成其盐类而使产物得到分离和纯化。曼尼希反应通常需在高温下和质子溶剂中进行，反应时间长，容易生成副产物。2.3反应机理1）酸催化的反应亲核性较强的胺与甲醛反应，生成N-羟甲加成物，并在酸催化下脱水生成亚甲胺离子，进而向烯醇式的酮作亲电进攻而得到产物。2）碱催化的反应由甲醛和胺的加成物N-羟甲基胺在碱性条件下，与酮的碳负离子进行缩合而得。2.4反应产物反应产物成为曼尼希碱，可分为β-氨基酮、β-氨基醛等，β-氨基酮是有机合成的重要中间体，可由它进一步制的腈、γ-酮酸、α，β-不饱和醛酮。如：或许，正是曼尼希碱能进一步制成其他产物的性质导致了它在

6、药物合成中的广泛应用。2.5其他Mannich反应中，上文2.1反应物中介绍到了，它并不局限于一种化合物，这也就导致了Mannich反应的产物有变化，并在不同的药物中应用，这也是我对Mannich反应感兴趣的重要原因。1）在Mannich反应中，当使用氨或伯胺时，若活性氢化合物与甲醛过量，所有氨上的氢均可参与缩合反应。同理，当反应物具有两个或两个活性氢时，则在甲醛，胺过量的情况下生成多氨甲基化产物。当同一分子中的两个活性氢原子与伯胺（或氨），甲醛进行mannich反应时，便可能形成环状物。2）芳香基取代的酮的芳香基对曼尼希反应的影响：丙酮的α-H被一个或两个芳香基取代，所得之酮组分可以顺利进行

7、曼尼希反应，反应物的比例不同生成的产物也不同。[1]如：3）邻羟基苯乙炔经Mannich反应可得具有氨甲基取代的苯并呋喃衍生物：4）不对称曼尼希反应　　曼尼希反应会产生两个原手性碳原子，因此产物是两对对映异构体。可以经过手性诱导，使反应生成立体。对硝基苯甲酸、对甲氧基苯胺在丙酮/DMSO（1:4）溶剂中，经L-脯氨酸不对称诱导可获得高光学纯的曼尼希产物[2]在烷基酮分子中，当R1≠R时，已经证明，