药理学 内酰胺类抗菌素

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1、第三十四章（一）β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素概述临床上最常用的抗菌药物化学结构中均含有β-内酰胺环具有共同作用机制和耐药机制典型的β-内酰胺类抗生素非典型的β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素共同特点对革兰阳性菌、阴性菌有作用对部分厌氧菌有抗菌作用抗菌活性强毒性低适应证广，品种多，临床疗效好典型的β-内酰胺类抗生素青霉素类头孢菌素类第一节分类、作用机制以及耐药机制非典型的β-内酰胺类抗生素碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂侧链CCCNNHHHOR1CO主要分三类青霉素类，头孢菌素类，非典型的β－内酰胺类化学结构母核R2R3酰胺酶β－内

2、酰胺酶作用机制1、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成转肽酶（PBPs）D－丙氨酸MurNACMurNACMurNACMurNACMurAC:N乙酰壁氨酸L－丙氨酸D－谷氨酸L－赖氨酸甘氨酸D－丙氨酸糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物作用机制1、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成转肽酶（PBPs）β－内酰胺类抗生素竞争D－丙氨酸MurNACMurNACMurNACMurNAC糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物2、增加细菌胞壁自溶酶的活性β内酰胺类抗生素自溶酶增强活性细菌β－内酰胺类抗生素胞壁代谢改变菌体形态异常自溶酶球形体丝状体中隔膨胀细菌裂解死亡对繁殖期细菌

3、作用强，对静止期作用弱。细菌对β－内酰胺类抗生素的耐药机制1、生成β－内酰胺酶CCCNNHHHOR3R1R2COβ－内酰胺酶CCCNNHHHOR3R1R2CO目前已经发现有200多种的β－内酰胺酶，广谱和窄谱窄谱：特异性强如金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌、部分大肠杆菌只产生青霉素酶广谱：可水解青霉素和头孢菌素铜绿假单胞杆菌、部分大肠杆菌超强水解酶：含金属的β－内酰胺酶水解对普通β－内酰胺酶稳定的碳青霉烯类G＋菌：产生量大，分泌到细胞外，多数是青霉素酶G－菌：产生量少，存在于细菌膜内外层之间的胞浆间隙中。G＋菌和G－菌产生的β－内酰胺酶特点青霉素结合蛋白β－内酰胺酶粘肽层细胞壁

4、质膜磷脂青霉素结合蛋白磷脂外膜质周间隙β－内酰胺酶粘肽层脂多糖G＋细菌G－菌蛋白通道2、酶与药物牢固结合β－内酰胺酶与耐酶的β－内酰胺类抗生素结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达PBPs。3、改变PBPs---药物对PBPs的亲和力下降亲和力低的PBPs亲和力高的PBPs内源性耐药亲和力低的PBPs基因重组耐药菌敏感菌4、改变药物通透性，药物进入减少（1）、细菌外膜通道蛋白数量减少，孔道变小G＋菌：药物容易渗入至质膜外层和PBPC－菌：药物不易渗入，需通过通道蛋白进入铜绿假单胞杆菌缺乏典型高渗透膜孔蛋白，对各种抗生素具有内源性耐药（2）、药物主动流出加强通过药物泵

5、作用，在药物发挥作用前将药物泵出，表现为低水平、非特异性的多重耐药。铜绿色假单胞杆菌大肠杆菌淋病奈瑟菌5、细菌缺乏自溶酶产生耐受性葡萄球菌肠球菌可产生抑制作用，无杀菌作用第二节青霉素类抗生素青霉素类抗生素的结构CHCCNNHHOR1CCOSCHCOOHCH3CH36－氨基青酶烷酸BAA：β－内酰胺环B：噻唑烷环R的取代，产生天然青霉素、半合成青霉素青霉素类抗生素药理学性质提要口服类可广泛分布到全身关节液、胸膜液、心包液、胆汁中可达治疗浓度前列腺液、脑组织、眼内液浓度很低多数脂溶性差，不能显著进入活的吞噬细胞在脑脊液中浓度不恒定正常时不到血浓度1％，炎症时可达到5％迅速被

6、排泄T1/2：30－90min主要以原形经肾排泄，尿中浓度很高青霉素类药物的不良反应1、过敏反应青霉素青霉噻唑蛋白青霉烯酸蛋白等过敏反应药疹、皮炎、支气管哮喘、溶血、血清病、间质性肾炎、过敏性休克等防治措施询问用药史及药物过敏史避免滥用和局部用药避免饥饿时注射初次使用，或间隔24小时以上，或更换批号时，必须做皮试，反应阳性者禁用。注射液现用现配用药时应备有急救器材及药品。2、赫氏反应青霉素杀灭的螺旋体释放入血液免疫反应全身不适、寒战、高热、咽痛等，24h后消失3、毒性反应青霉素脑病高血钾、高血钠局部刺激凝血障碍4、二重感染长期大量服用二、半合成青霉素耐酸不耐酶类：青霉素

7、V耐酶类：如甲氧西林广谱类：如氨苄西林、阿莫西林抗铜绿假单胞杆菌类：羧苄西林、哌拉西林抗革兰氏阴性杆菌类：如美西林、替莫西林等青霉素类抗生素分类一、天然青霉素：青霉素G干粉稳定水溶液不稳定易被酸、碱、醇、氧化剂、金属、热破坏，室温24h后大部分被降解临用前配置，立即用完一、天然青霉素：青霉素G不能口服易被酶水解，抗菌谱窄钠盐青霉素G的抗菌作用：多数G＋球菌（包括需氧、厌氧型）：链球菌、葡萄球菌等G＋杆菌：炭疽杆菌、肉毒杆菌等G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等螺旋体：对大多数G-杆菌作用弱对以下无效肠杆菌科、假单胞杆菌、不动杆菌、脆弱杆菌、支原