蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版)

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1、万方数据监废胜疸堂盘查兰Q!!生!Q旦筮!!鲞筮!Q翅垦bi旦!塑鱼!迦!!!Q翌!!!!赶：Q!!：兰Q!!：y!!：!!：塑!：!Q。925··指南与解读·蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版)中国临床肿瘤学会中华医学会血液学分会【关键词】蒽环类药物；肿瘤；副反应；心脏毒性；指南中图分类号：R730．5；R979．1文献标识码：A文章编号：1009—0460(2013)10—0925—101前言蒽环类药物，包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤和卵巢癌等。蒽环类药

2、物可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是一线治疗的标准方案。蒽环类药物的抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切，不可或缺，但是可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应。针对骨髓抑制可采用造血刺激因子(G-CSF、EPO和TPO等)进行防治，而心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用。临床研究和实践观察都显示蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，特别是初次使用蒽环类药物就可能造成心脏损伤，因此早期监测和积极预防葸环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要，已经引起临床蒽环类药物心脏毒性上的高度重视。为此，我们组织国内血液病科、肿瘤科和心

3、脏内科等领域的专家，对蒽环类药物心脏毒性的特点、机理、诊断和防治等问题进行了认真研论，在原有的专家共识的基础上形成了本指南，提供临床医师参考。2葸环类药物心脏毒性的临床表现和特征按照出现的时间进行分类，蒽环类药物导致的心脏毒性可以分成急性、慢性和迟发性心脏毒性¨‘2](图1)。多数患者在蒽环类药物给药后可较快地发生心肌损伤，且随着时间的延长愈加明显口圳。在给予蒽环类药物的数年后，超过50％的患者可发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，例如后负荷的增加或收缩能力的下降。蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关哺引(表1、表2)。常用蒽环类药物导致心脏毒

4、性的剂量可以进行换算(表3¨。)。给药后的几小时或几天内发生，常表现为““心内传导紊乱和心律失常，极少数病例表现心包炎和急性左心衰慢性——在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及迟发性——心律失常等图1蒽环类药物心脏毒性分类近年来，一系列新的研究表明低剂量葸环类药物也可能引起心脏毒性‘8

5、，一些接受低剂量阿霉素治疗的患者，在长期随访时发现有心功能的异常‘3I。在使用蒽环类药物尚未达到最大累积剂量时，已可观察到相当比例的心脏损害，以阿霉素为例，当累积剂量为50mg／m2时观察到左心室收缩和舒张功能的障碍‘9I。因

6、此，葸环类药物没有绝对的“安全剂量”，可能是因为存在着个体差异，即患者体／一／／万方数据·926’监瘗胜疸堂盘查兰Q!!生!Q旦筮!!鲞筮!Q翅g生i旦!堕垦!迦!坐Q望!!!!缸：Q!!：呈Q!!：y!!：!!：堕!：!Q表1常用蒽环和蒽醌类药物的最大累积剂量蒽环和蒽醌类药物推荐最大累积剂量阿霉素(ADM)表阿霉素(EPI)吡喃阿霉素(THP)柔红霉素(DNR)去甲氧柔红霉素(IDA)阿克拉霉素(ACM)米托蒽醌(MIT)550mg／in2(放射治疗或合并用药，<350～400mg／m2)900～1000mg／m2(用过ADM，<800mg／m21950mg／m

7、2550mg／m2290mg／m22000mg(用过ADM<800mg)160mg／m2(用过ADM等药物，<120mg／m2)表2阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素心衰发生率(％)累积剂量VonHoffDDE51SwainSM[6表3蒽环类药物剂量换算表‘71内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的易感性不同Ⅲ1。越来越多的研究证实蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现‘¨1，呈进行性加重，且不可逆‘3。。3葸环类药物心脏毒性的机理蒽环类药物导致心脏毒性的机制仍未完全明了，现有的证据揭示与产生的自由基直接有关¨2‘13o。有别于其抗

8、肿瘤活性的机制，蒽环类药物引起心脏毒性的主要机制是铁介导的活性氧簇(ROS)的产生及促进心肌的氧化应激；蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等。14’15

9、。其他机制包括药物毒性代谢产物的形成，抑制核苷酸及蛋白合成，血管活性胺的释放，降低特异性基因的表达，线粒体膜绑定的损害，肌酸激酶活性的聚集，诱导凋亡，干扰细胞内钙离子稳态以及呼吸链蛋白的改变，诱导一氧化氮合酶，提高线粒体细胞色素C释放等心'16J。还有研究表明蒽环类药物可以导致心肌细胞损伤，诱导心脏线粒体病以及慢性心肌病的线粒体DNA和呼吸链

10、的损伤o1