乙酰基转移酶MOF参与抑制子宫内膜癌进程及稳定雌激素受体α的作用解析

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1、分类号：Q291单位代码：10159密级：公开学号：201210023博士学位论文中文题目：乙酰基转移酶MOF参与抑制子宫内膜癌进程及稳定雌激素受体α的作用解析英文题目：HistoneAcetyltransferaseMOFisinvolvedinsuppressionofendometrialcancerandmaintenanceofERαstability论文作者：吴怡指导教师：赵越教授学科专业：细胞生物学完成时间：2018年10月中国医科大学博士学位论文乙酰基转移酶MOF参与抑制子宫内膜癌进程及稳定雌激素受体α的作用解析HistoneAce

2、tyltransferaseMOFisinvolvedinsuppressionofendometrialcancerandmaintenanceofERαstability论文作者吴怡指导教师赵越教授申请学位理学博士培养单位基础医学院一级学科生物学二级学科细胞生物学研究方向核受体介导的表观遗传学调控论文起止时间2012年9月—2018年10月论文完成时间2018年10月中国医科大学（辽宁）2018年10月中国医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研宄工作及取得的研宄成果，论文中除加以标注的内容外，不包

3、含其他人或机构己经发表或撰写过的研宄成果，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研究提供贡献的其他个人和集体均己在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：日期：災／８年／Ｊ月／日中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩

4、印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内“划厂）论文作者签名指导教师签名：日期：年Ｕ月ｆ日日期ｊ年从月日／中国医科大学博士学位论文摘要目的：乙酰基转移酶MOF是MYST家族中的一员，通过介导组蛋白H4K16的乙酰化参与活性化的转录调节。文献报道表明，MOF参与多种重要的细胞功能，如细胞应激反应，细胞周期进程，DNA损伤修复与自噬等功能。研究发现MOF在不同的肿瘤中发挥不同的功能，如在肝癌、乳腺中低表达发挥抑癌的作用，而在肺癌中高表达发挥促癌的作用。然而MOF在子宫内膜癌中

5、的生物学功能尚不明确，还需进一步阐明。子宫内膜癌是常见的女性生殖道恶性肿瘤，按照发病机制和生物学行为特点分为两种类型。子宫内膜癌患者中约80%属于I型子宫内膜癌，此种类型与体内高雌激素状态、肥胖及雌激素受体（EstrogenReceptorα，ERα）阳性表达相关，且多为子宫内膜样腺癌。雌激素受体α（ERα）是配体依赖的转录因子，主要通过接受雌激素的刺激而发挥生物学功能。ERα在子宫内膜癌这类雌激素相关的肿瘤中参与调节雌激素诱导的细胞生长及增殖。然而，ERα在组织学分级为III级的子宫内膜癌标本中呈低表达，并且ERα的高表达与子宫内膜癌患者术后长期

6、的无病生存有相关性。这些研究表明ERα在子宫内膜癌的进程中发挥重要而复杂的作用，尤其是ERα在组织学分级为较高级别(III级)的子宫内膜癌中表达降低的分子机制需深入解析。在本研究中，我们的目的旨在明确MOF在子宫内膜癌中的生物学功能，以及MOF与ERα在子宫内膜癌中的特征性表达、复杂功能的关联及相关分子机制，为研发子宫内膜癌治疗方法提供新靶点。研究方法：1、本研究首先通过功能学实验，在子宫内膜癌细胞及小鼠体内检测MOF在子宫内膜癌中的生物学功能。2、进一步在临床标本中运用免疫组化的方法分析MOF在200例子宫内膜癌组织与26例良性子宫内膜组织中的表

7、达差异，及其与临床病理特征的关系。通过上述分析明确了MOF与ERα表达的关联，进而深入研究其中的分子机制。3、首先利用蛋白质免疫共沉淀实验验证MOF与ERα的相互作用。其次Westernblot实验检测MOF过表达和敲低对ERα蛋白表达的影响。通过加入蛋白合成抑制剂CHX检测MOF和MOF突变体MOFK274R对ERα蛋白降解速度的影响；通过加入蛋白酶体抑制剂MG132检测MG132对敲低MOF引起的ERα蛋白表达减少的逆转作用。最后利用蛋白质免I中国医科大学博士学位论文疫沉淀实验检测MOF及乙酰基转移酶活性失活的MOF突变体MOFK274R是否在

8、细胞内乙酰化ERα，并检测其乙酰化ERα的赖氨酸位点。4、通过RNAmicroarray技术，从全基因组角度检测MOF与E