肿瘤发病机制终稿

《肿瘤发病机制终稿》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、宁夏医科大学第二附属医院肿瘤内科副主任医师李咏梅第四章肿瘤的发病机制机体与环境机体因素基因、免疫、营养代谢、体内激素环境因素物理、化学、生物环境和机体在肿瘤发生中的相互作用化学因素遗传素质物理因素生物因素免疫状态DNA损伤修复致癌物代谢机体DNA损伤基因突变基因异常改变积累正常细胞恶性转化细胞第一节肿瘤发生的分子生物学研究原癌基因的概念和癌基因的概念抑癌基因凋亡调控基因和DNA修复调节基因端粒、端粒酶和肿瘤原癌基因、癌基因及其产物1970年Bishop，Varmus及同事们在研究鸡肉瘤病毒(Roussarcomavirus，RSV)时，发现RSV所携带的src基因能够使正常细胞

2、转化为肿瘤细胞；随后发现src基因亦存在于人类的正常细胞。进一步研究表明，生物界有一类在长期的进化过程中被保留下来的高度保守基因，调控着正常细胞的生命活动，包括细胞增生、生长因子信号传递、细胞周期进展、细胞存活以及DNA转录等。一旦这类基因发生某些错误(如突变、缺失、扩增或重排等)或功能丧失时，极易导致本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的原癌基因(proto-oncogene)转变为可使正常细胞转化为肿瘤的转化基因(transforminggene)或癌基因(oncogene)。原癌基因和癌基因原癌基因指能在各种环境或遗传因素作用下被激活变为癌基因的DNA序列，这些序列在正

3、常细胞中以非激活的形式存在。癌基因编码的蛋白与原癌基因有量或结构的不同，这些蛋白通过改变正常靶细胞的生长与代谢，促进细胞逐渐转化为癌细胞。癌基因与原癌基因的发现促进了对肿瘤发病机制的认识，是分子生物学的重大成就。原癌基因、癌基因及其产物原癌基因可因多种因素的作用而被激活成为癌基因。癌基因可以理解为具有潜在的转化细胞能力的基因原癌基因的激活⑴点突变、移码突变⑵染色体易位⑶基因扩增⑷启动子的插入⑸基因转录的改变抑癌基因抑癌基因：在正常情况下细胞内的另一类基因的产物能抑制细胞的生长，谓之抗癌基因(antioncogenes)或肿瘤抑制基因(tumour-suppressorgenes)

4、；当它们发生遗传上的错误改变而失活或功能丢失时，细胞将失去这种重要的负性调控物质，正常细胞即可能转变为肿瘤细胞。抑癌基因目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因。它们的产物都是以转录调节因子的方式调节核转录和细胞周期的核蛋白。其它的肿瘤抑制基因还有神经纤维瘤病-l基因(neurofibromatosisI，NF-1)、结肠腺瘤性息肉基因(adenomatouspolypsiscoli，APC)、结肠癌丢失基因(deletedincoloncarcinoma，DCC)、p16基因、Wilm瘤-l基因(WT-1)、PTEN、DPC4等。抑癌基因p53定位于17号染色体p1

5、3区p53具有抑制细胞生长的特性，正常细胞内p53的活性受到严格控制正常状态下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表达维持在低水平当细胞处于DNA损伤等应激状态下，有多种机制能阻断p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生长或恶性转化的发生抑癌基因p53突变的p53基因往往表达无活性的p53蛋白，丧失了抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡的能力。p53基因的缺失或突变已被证实是多种肿瘤发生的原因之一，可见于高达50%以上的人类肿瘤中。P53－－肿瘤防治的“明星分子”重组人p53腺病毒注射液（商品名“今又生”）凋亡调控基因Bcl-2家族成员中重要的凋亡抑制蛋白,Bcl-2抑制凋亡。

6、位于染色体t（14;18）防止细胞死亡和潜在癌基因功能，Bcl-2蛋白增多时，细胞长期存活定位于线粒体、内质网以及核膜上多种肿瘤中存在Bcl-2的过度表达抑制Bcl-2表达的反义寡核苷酸策略Oblimersen（G3139，靶向Bcl-2第6外显子开放阅读框的反义寡核苷酸，用于淋巴瘤的II期临床）单个的基因改变尚不足以造成细胞的完全恶性转化。要使得细胞完全恶性转化，需要多个基因的改变，包括几个癌基因的激活，两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。端粒、端粒酶与肿瘤的关系端粒和端粒酶染色体末端存在一种维持染色体稳定和完整的特殊结构——端粒（telomere

7、）,它能防止染色体DNA降解、末端融合、缺失和非正常重组。端粒结构：端粒DNA-端粒结构蛋白。人和脊椎动物端粒DNA均为（TTAGGG）n。肿瘤的“端粒-端粒酶”假说1991年，Harley提出“端粒-端粒酶”假说。他认为：端粒可能是细胞有丝分裂的计时钟（mitoticclock）。细胞在有丝分裂中，端粒DNA不断丢失，使端粒缩短。缩短到一定程度时可能触发某种信号，退出细胞周期而老化，死亡。此阶段端粒酶被激活，恢复端粒的功能，使细胞逃避死亡而获得永生化。端粒酶与肿瘤的关系“端粒-