骨再生与干细胞

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1、骨再生与干细胞摘要：本约稿主要覆盖的研究领域是包括骨科和颌面骨组织修复的核心重要性。内容包括正常的骨折愈合和治疗问题、组织工程的生物材料支架、间充质和胚胎干细胞、性激素对间充质间充质干细胞的影响、将富含血小板的血浆在组织修复、骨生成中的应用以及对相关分子标记物的研究。除了干细胞之外，我们还讨论了各种各样的细胞以及材料科学的进展来满足骨和软组织再生特殊需求（通过添加生物活性分子）。关键词：骨再生，干细胞，生物材料，聚合物，再生医学。引言基于转化医学的处理临床问题的新方法来源于基础研究与临床观察的共同进步。科学家们越来越意识这种　“从实验室到病房”对于转化研究确实是一种双行

2、道，它可以强化和加速研究过程中的关键点。由于创伤性、病理性以及生理性骨吸收所引起的骨缺损是目前我们所面临的一个重要挑战，而且它还是一个全球性的健康问题。脑外科、颌面外科及骨外科对骨再生的需求是修复与再生医学的一个核心临床问题。调查大量的骨缺损病人的社会和心理障碍问题以及他们生活质量的显著下降非常困难。除了创伤意外，骨愈合问题还与患者的年龄、性别、感染及已诊断为骨质疏松症,骨量减少和与牙齿丢失有关的严重牙科问题有关。本综述的目的是为了描述我们对骨折愈合和骨再生理解方式的现状。骨折愈合及骨折治疗问题骨折后骨的修复不像其他结缔组织一样形成纤维瘢痕。它是一个细胞和分子反应序贯性

3、发生的特殊过程，最终形成新骨。这些形成新骨所需的一系列有序事件的发生受全身和局部因子的调控，而这些有序时间发生温暖捡回引起骨折愈合问题。因此，为了确定何时干预以及怎样干预以促进骨折愈合并避免并发症的发生，我们很有必要清楚的认识新骨形成过程中的这些有序发生的事件及其调节过程。自人骨折愈合的早期组织学描述以来，基于软骨内骨化的骨折间接愈合的一般模式包括如下先后几个时期：血肿机化期、炎症期、血管生成期、软骨及骨形成期，最后是骨重塑期。基于膜内骨化的骨折直接愈合不伴有骨膜反应以及骨痂形成，并不常见。以上提及的各时期的确切特点的形成需要细胞迁移及分化、细胞外基质的形成及其向骨化方

4、向的组织以及局部和全身调节的参与。除了骨折愈合经典的组织学分期，关于这些过程在细胞及分子水平的调节方面尚有很多需要我们理解。血肿的形成与血管的损伤有关，同时伴随着炎症反应，该部位IL-1,IL-6以及肿瘤坏死因子α等前炎症细胞因子引起骨折愈合瀑布式反应的发生，并将该过程推向软骨内骨的形成及骨的重塑。其次，除了局部缺血，生长及分化因子，尤其是转化生长因子β超家族（包括骨形态发生蛋白,血小板源性生长因子，纤维细胞生长因子以及胰岛素样生长因子）调节软骨及骨形成过程的重要事件，这些事件包括趋化作用，间质细胞及骨先质细胞的增殖和分化，细胞外基质骨化。最终，血管生成作为骨折愈合的一

5、个关键性方面，也在分子水平受到调节。血管生成素通路在骨愈合的早期阶段已经被描述为一个与软骨内骨形成相关的血管内皮细胞生长因子依赖通路，在该通路中，骨形态发生蛋白刺激骨细胞和骨样细胞表达血管内皮细胞生长因子。抑制性的分子在控制生长因子方面是必要的，各种骨形态发生蛋白的拮抗物质分泌进入细胞外间隙（如noggin,硬化抑素，卵泡抑素等）。其他抑制抑制机制包括对一种被定义为BAMBI的假受体相关的转化生长因子β超家族的某些成员的受体抑制，除其它机制外，好友通过激活I-Smads的细胞内抑制机制。关于骨愈合的分子、细胞、事件的瀑布式发生过程的诸多方面已经被证实，然而，其复杂的相互

6、作用及过程仍然只是部分被理解。有趣的是,尽管成人可用的骨先质细胞数量有限以及内外机械力的强烈影响，成人的骨愈合除了会产生炎症反应外，在胚胎时期正常发育。这个事实为研究人员提供了一个关于骨骼发生发育过程生物事件的宝贵线索[12]。在胚胎发生时期骨形成起始于间充质干细胞(MSC)聚集和凝结，　然后通过软骨形成进展到软骨内骨化或通过成骨细胞分化进展到膜内骨化。虽然间充质干细胞在成人骨中比较缺乏，但是来自骨膜的先质细胞和来自骨髓的未分化的多能间充质干细胞都参与骨痂的形成，这在骨折愈合的结构形成上是非常重要的。除了骨愈合经典的三要素(细胞、细胞外基质和骨诱导因子)外，近来，第四个

7、主要因素(骨痂的生物力学性能)越来月受到重视[13、14]。生物力学（机械力对生物反应过程的影响）对骨形成的骨各个阶段都产生显著的影响。由于压力可增加骨沉积，不仅主要外力破坏可能愈合过程，影响软骨内骨化的机械负荷也非常重要[13]，这个理论自19世纪来被经验性的定义为Wolff定律。然而，在骨生成的早期阶段，尽管膜内骨化可能在压力和张力较低的区域发生，但是，如果施以循环运动联合剪切应力，细胞增殖会增强。细胞水平上的机械信号可以调节细胞骨架中分子的变化、调节整合素和离子通道活动，而它们将引起参与骨愈合过程中细胞的分化和相关基因表达的结果。转