药品生产工艺验证

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1、工艺验证北京安万特制药有限公司何国玲Dec20061什么是验证？药品生产质量管理规范（1998年修订）验证是指：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确定能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。Dec20062GMP对验证的要求第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第五十九条应根据验证对象提出验证项目

2、、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。Dec20063验证的意义以下三个方面概述了验证的意义：产品质量保证：验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证。企业经济效益：验证活动能减少产品报废、返工和复检的次数并使用户投诉以及从市场撤回产品的事例大为减少。工艺经过验证以后，可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合格，而不依赖于最终产品的检查，所有这些将转为工厂的经济效益。特别体现在目

3、前行业所推行的“在线放行”符合药品管理要求，易于通过药品管理部门的检查：因为“验证是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺”。Dec20064验证的内容涉及药品生产的各个方面及影响药品质量的各种因素：任何程序、生产过程、设备、物料、活动、系统。我国GMP附录一.总则：药品生产过程的验证内容必须包括:空气净化系统工艺用水系统生产工艺及其变更设备清洗主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加：灭菌设备药液滤过及灌封(分装)系统Dec20065验证的内容具体包括：公共设施的验证：厂房、HVAC、工艺用水、压缩空气、氮

4、气，等等。关键生产、检验设备的确认：制粒设备、压片、胶囊灌装、包装设备，等等。制剂的各步工序：混合、干燥、终混、压片/填充、包衣；配制、洗瓶、灌封、灭菌，等等。包装的各步工序：装瓶、铝塑罩包、贴签、装盒，等等。关键程序/规程的验证：分析方法、清洁程序、运输过程（原料及成品)，等等。计算机系统验证其他：供应商的确认、运输过程的验证Dec20066验证的类型按照产品、工艺、设备及程序变更的特点，可以把验证分成四种类型：预验证（ProspectiveValidation)同步验证(ConcurrentValidation)回顾性验证(Re

5、trospectiveValidation)再验证(Re-Validation)Dec20067验证的类型预验证：预验证系指在该工艺正式投入使用前或该产品放行之前，必须完成并达到设定要求的验证。除特殊的原料生产工艺外，其他所有制剂及原料生产工艺及设备必须进行使用前的预验证。Dec20068同时验证：在常规商品批次生产运行的同时进行的验证。即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。接受同时验证的前提（同时满足）：此种产品批次少。有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分有经过验证的检验方

6、法，方法的灵敏度及选样性等比较好；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握为此，在验证方案中，要明确规定在验证工作全面完成之前放行此验证批次产品的必要条件。应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量方面的风险，切勿滥用这种验证方式。验证的类型Dec20069验证的类型回顾性验证：指对已投入使用的生产工艺，通过对其积累的一定批次的历史数据进行分析，以证明该工艺达到预定接收指标的活动。回顾性验证限定于如下特殊情况的原料药生产的工艺验证：在对照验证方案，对充分的历史数据进行评价，并且影响成品质量的工艺过程没有改变之前，生产工艺（API）没有

7、进行验证的。但同时满足：有20批以上的数据检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以进行统计分析批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准、洁净区的级别、分析方法、微生物控制等。回顾性验证不允许用于制剂产品的工艺验证。Dec200610验证的类型再验证：再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。Dec200611验证的类型再验证：在下列情况下需进行再验证：关键设备大修或更换

8、。批次量数量级的变更。趋势分析中发现有系统性偏差。生产工艺或有关规程的变更。程控设备经过一定时间的运行。关键的工艺，即使在设备及规程没有变更情况下也要求定期进行再验证。如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作1次再验证。培养基灌装每年至少应