NFκB在非小细胞肺癌中的表达及临床意义

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1、NFkB在非小细胞肺癌中的表达及临床意义编辑。作者：匡志艳蒋超英孙逊李领香高秀华【关键词】NFkB非小细胞肺癌浸润转移核因子kB(nuclearfactorkappaB,NFkB)是1986年Sen等［1］首先从成熟B淋巴细胞核抽取物中检出的，可与免疫球蛋白的k链基因的增强子序列特异结合并促使k链基因转录的核蛋白因子。NFkB广泛存在于真核生物中，属于一个由复杂的多肽亚单位组成的蛋白家族，目前的研究认为它与炎症、免疫反应、创伤、细胞增殖、细胞凋亡以及胚胎发育等重要事件有着密切联系。NFkB基因是转

2、移基因家族的新成员，近年来研究发现NFkB活性的失控导致哺乳动物的系统肿瘤发生，在许多肿瘤中均可见到NFkB的异常活化。本文重点对NFkB与非小细胞肺癌(NSCLC)的关系作一综述。1NFkB概述NFkB的组成、分布和活化NFkB分布十分广泛。通常情况下，NFkB以同源或异源二聚体的形式与其抑制蛋白IkBs形成不具活性的复合物，存在于各型细胞的细胞质。在哺乳动物中NFkB的亚单位有5种：分别为P50、P65(RelA)、P52、cRel、RelB,氨基末端都有由约300个氨基酸残基组成的Rel同源

3、结构域(RHD),内含DNA结构域、二聚体化功能域和核定位信号(NLS)o最常见的NFkB是由P65和P50组成的异源二聚体，也是其主要的活性形式。目前认为，NFkB的激活途径有3种，其主要的过程都是通过磷酸化、泛素化等作用将静息状态下的NFkB/IkB复合体进行加工或分离,暴露NFkB±的NLS,使NFkB转位于细胞核，与相应的靶基因结合，发挥调控基因转录的功能。NFkB的靶基因表达产物可诱导IkB的再合成，IkB能进入细胞核，与NFkB结合，使其从靶基因上的DNAkappaB位点上脱离，重新转

4、位于细胞质，由此形成NFkB活化与失活的循环。可使NFkB活化的因素达150多种，如脂多糖、活性氧、紫外线照射、病毒、细菌感染、肿瘤坏死因子(TNF)家族、白细胞介素(ILkIL17、IL18)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、促红细胞生长素、神经生长因子、胰岛素、血管紧张素II、血小板活化因子、H202、FasL甚至香烟烟雾、化疗药物(紫杉醇、阿霉素、喜树碱)等。NFkB的生物学功能NFkB进入细胞核内后,与其靶基因启动子或增强子上的NFkB结合基序结合从而诱导许多因子的

5、转录。NFkB的生物学功能非常广泛,它可调控超过200个靶基因，包括与细胞粘附有关的血管细胞粘附因子1(VCAM1)、与细胞迁移有关的尿激酶型纤溶酶激活物(uPA)、基质金属蛋白酶(MMP)、与血管生成有关的血管内皮生长因子(VEGF)和与抗凋亡有关的Bel2、XIAP等。NFkB被认为是调节免疫和应激反应的中心枢纽，然而过度的NFkB活化却可导致病理状态。NFkB与凋亡关系密切。目前的研究结果在NFkB对细胞凋亡的调节方面结论不统一，多数学者认为含RelA亚基的二聚体抑制凋亡，而cRel亚基则有

6、致凋亡的作用。越来越多的证据表明，NFkB不仅与B细胞发育和功能有关，还与T细胞、胸腺细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、神经元的发育和功能有关，因此NFkB不仅参与感染、炎症、应激、免疫反应、细胞凋亡、肿瘤等病理过程，还参与细胞周期与细胞分化的调控等。经免疫组化的方法证实，NFkB在正常组织中可出现微弱表达或不表达，证明正常情况下NFkB处于不断的激活和失活的有序调控中，是细胞调节癌、正常生理功能、维持生理平衡所必需的。而在NSCLC、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌等中均检测到NFkB的高表达。应用免疫技术发现

7、，NFkB在癌组织中的表达是一个渐进的过程，随着正常细胞向癌细胞的恶性转化，NFkB的表S3达逐渐升高。王维等［2］通过对胃癌的研究发现：从正常粘膜f肠化一异型增生一胃癌的发展过程中，NFKBP65表达的阳性率依次为：0、％、％、％,表达逐渐上升，且在低或未分化、进展期、有淋巴结转移和浸润至浆膜层的胃癌中显著增高，提示NFkB的表达上调是胃癌的早期事件，并随着本病恶化程度的增加而增加，其表达水平对评价胃癌的恶性程度可能有一定的参考价值。NFkB参与肿瘤的发生发展，与预后密切相关，是恶性肿瘤早期诊断

8、及预后的重要参考指标。2NFkB与NSCLCNFkB与NSCLC的关系亦日益受到关注oNSCLC是最常见的恶性肿瘤之一，具有显著的生长优势，进展迅速，预后差。近半个世纪以来肺癌发病率和死亡率一直呈明显上升趋势，在多数发达国家居恶性肿瘤首位，在我国多数大城市肺癌发病率和死亡率也居恶性肿瘤前列。目前研究表明，肿瘤的发生不仅与细胞无限增殖有关，而且与细胞凋亡密切相关,即细胞的凋亡缺陷能引起肿瘤生长。NFkB与肿瘤血管形成肿瘤血管是肿瘤生长和浸润转移的形态学基础，不仅向肿瘤组织提供营养，也