苯丙酮尿症发病机理及治疗综述

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1、苯丙酮尿症发病机理及治疗综述【关键词】苯丙氨酸;苯丙酮尿症；四氢生物蝶吟苯丙酮尿症是最常见的氨基酸代谢遗传性疾病之一,是为数不多的可治性、遗传性、代谢性疾病，能通过限制苯丙氨酸的摄入量进行治疗。本文对苯丙酮尿症的筛查及治疗情况进行回顾和综述，以期提高此病的诊断率，使患有苯丙酮尿症及高苯丙氨酸血症的患者能从早期治疗中获益。1苯丙酮尿症的发病机理苯丙酮尿症属常染色体隐性遗传病，系因苯丙氨酸疑化酶基因突变，导致PAH活性降低或丧失，苯丙氨酸在肝脏中代谢紊乱所致。正常情况下苯丙氨酸代谢的主要途径是通过肝细胞中PAH转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色

2、素等。PkU患者由于缺乏PAH,Phe不能轻化为酪氨酸,而循另一条代谢通路，即Phe与a-酮戊二酸进行转氨基作用生成苯丙酮酸，大量的苯丙酮酸在血液与组织中堆积并排泄于尿液中，形成PkU。截止2003年，已有超过400种不同位点的PAH基因突变被证实，其中仅在欧洲就有29种典型的PAH基因突变类型，且分布呈地区性。我国学者对北京地区PkU患儿的PAH基因突变的研究提示常见的突变有R243Q/EX6-96A>G/y356X等。目前认为我国北方PAH基因突变的类型与亚洲其他地区相似，但与欧洲人群有明显的差异。Phe转化为酪氨酸的过程中除需PAH外，还必须有

3、四氢生物蝶吟作为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟昔三磷酸，经过鸟昔三磷酸环化水合酶、6-丙酮酸四氢蝶吟合成酶和二氢生物蝶吟还原酶等一系列酶的催化而合成，PAH、GTP-cH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于、14qll,;而对PTPS编码基因的研究尚在进行中，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸发生异常累积，亦可发生PkUo2PkU的临床表现智力低下智力低下是本病的最主要表现。患儿出生时正常，生后数月出现呕吐、易激惹、生长迟缓等现象，未经治疗者在4〜9个月就出现明显的智能发育落后，语言发育障碍尤甚。半岁以内智商多在90左右

4、，半岁后迅速降低，1岁后在50左右，3岁后在40左右。智力低下的程度不同，约60%属于重型低下，余为中、轻型，仅有1%〜4%的病例智力接近于正常。惊厥约1/4患儿有癫痫发作，常在生后18个月发作，多见于有严重智力低下者。发作类型可为婴儿痉挛、全身强直阵挛发作或部分性发作。约80%的患儿有脑电图异常。癫痫发作可随年龄的增长逐渐减轻或自动停止，有的变换发作形式。神经、精神症状常见精神行为异常，如兴奋不安、多动攻击性行为或孤独样行为。神经系统体征不多见，约1/3患儿有不典型体征，如肌张力增加、步态异常、腱反射亢进、手部轻微震颤、肢体的重复动作等，严重的可出

5、现脑性瘫痪。色素脱失症约90%的患儿表现毛发变红、皮肤发白、虹膜色浅，但不像白化症出生时就存在，一般是出生后至半岁左右逐渐显著，1岁左右毛发呈黄色或金发，色素缺乏的程度也不像白化症那样完全。其他症状约1/3患儿皮肤干燥，易生湿疹，且对一般治发无效。患儿有特殊的发霉样气味或鼠尿味。值得指出的是，PkU患者往往同时出现上述几个症状，与其他神经系统疾病容易混淆。夏静等报道1例PkU患儿1岁后出现皮肤、毛发异常，智力发育迟缓，误诊为脑性瘫痪。Guillemettejousserand等报道一例54岁的PkU患者表现出鼠尿样气味、四肢麻痹，轻度瘫痪并伴有认知缺

6、损等症状。可见上述症状也不仅局限于婴幼儿。3PkU的临床筛查与检验因PkU患儿在2个月内没有明显症状，当临床症状明显时婴儿的智力发育等已受到不可逆的损伤，且与其他神经系统疾病的症状容易混淆，所以加强PkU的临床筛查和检验就显得尤为重要。《新生儿疾病筛查管理办法》将PkU的筛查立为新生儿必须筛查的遗传代谢病之一。目前国内针对PkU的筛查检验方法主要有：化学荧光分析法。婴儿出生72h后吃饱高蛋白奶6次以上，针刺足跟内采血，滴于采血滤纸上自然干燥，采用化学荧光分析法测定血清内Phe的浓度，21200umol/L则诊断为PkU。Phe负荷试验。患儿口服苯丙氨

7、酸100ng/kg,服用前及服用后1、2、3、4h分别测定血清Phe浓度;或人工喂养高蛋白奶粉3天后测定血清Phe浓度，大于或等于1200umol/L则诊断为PkUoPcR检测。金煜炜等建立了联合应用PcR-单链构象多态性和短串联重复序列连锁分析方法产前诊断PkU患儿，初步结果表明该方法准确性高，具有较高的临床应用价值。目前对PkU患者的筛查和临床检验已经达到基因水平，如单链多态性PcR检测、高压液相色谱定量法等已经应用于临床，为PkU的早期诊断和早期治疗提供检验学依据和基础。4PkU的治疗Giovanninim等人提出，治疗PkU的主要原则是：给患

8、儿提供适量的苯丙氨酸维持其正常成长;保证摄入足够其他营养素，如长链多不饱和脂肪酸，使患儿能够保持良好的营养状