大黄颗粒对大鼠的长期毒性试验研究

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1、大黄颗粒对大鼠的长期毒性试验研究［摘要］目的观察连续灌胃给予大黄颗粒对大鼠产生的毒性反应，为临床合理应用提供依据。方法将120只人鼠按体重随机分为对照组和大黄颗粒高、中、低剂量组，每组30只，雌雄各半。各剂量组分别灌胃给予大黄颗粒10、5、2.5g/kg(生夯)，对照组给予等体积纯化水，1次/d,连续给药26周，大鼠每周称重，给药结束时测试大鼠尿常规、血常规、血生化、脏器系数及病理组织学变化。结果高剂量组大鼠排稀便，体重增长缓慢，精神萎靡，尿蛋白阳性，血糖、氯离子轻度升高，肾小管上皮细胞轻度肿胀。中、低

2、剂量组大鼠各项检测结果未见与用药相关的毒性变化。结论大黄颗粒长期连续灌胃安全剂量为W5g/kgo［关键词］大黄颗粒；长期毒性；大鼠［中图分类号］R282.71［文献标识码］A［文章编号］1674-4721(2013)08(a)-0004-03大黄夯理作用广泛，《神农本草经》载：“大黄，荡涤肠胃，推陈致新,通利水谷，调中化食，安和五脏［1-5］o”现代药理研究表明其具有抗感染、抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病等作用，既可内服，亦可外用，在临床上可大量使用［6-12］o据统计，全国8000多种中药制剂中有800多

3、种含有大黄，大多数降脂减肥、排毒养颜类中成药均含有大黄［13］。目前对大黄长期服用的有关毒理学方面报道较少，为探讨其安全性，本项目进行了大黄颗粒长期毒性试验研究。1材料与方法1.1受试药物大黄颗粒，由天津现代医药开发研究所提供。1.2试验动物Wistar种大鼠（SPF级），雌雄各半，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。1.3试验试剂1.3.1生化试剂尿素氮（BUN）试剂盒、血糖（PG）、丙氨酸肌@f（CREA）等，上海丰汇医学科技有限公司生产。1.3.2目测八联试纸带（OCTOTESTPAPER）广州

4、花都高尔宝生物技术有限公司生产。1.4试验仪器F-820血细胞计数仪、BECKMANCX4COULTERTMPRO全自动生化分析仪。1.5试验方法Wistar大鼠，体重85〜105g,按体重随机分为高、中、低3个剂量组及对照组，3个剂量组的给药剂量分别为10、5、2.5g/kg（生药），分别相当于人用临床剂量（0.1g/kg）的100、50、25倍。每组30只动物,雌雄各半。每日定时灌胃给药1次，每周给药6d,连续给药26周，给药体积为10ml/kg；对照组给予等体积纯化水，给药时观察动物的一般状态,每

5、周测体重1次。26周末给药后（每组雌雄各10只）及停夯4周后（每组雌雄各5只）动物禁食24h,用目测八联试纸法测定尿液。股动脉取血进行血常规、血生化及电解质检查。各组动物分别剖取脑、心、肝、肾、脾等脏器称重并计算脏器系数，制成HE染色切片，进行组织学检查。1.6统计学方法应用SPSS13.0软件处理数据，计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1一般状况给药期间，供试品高剂量组大鼠精神萎靡，排稀便，被毛晦暗，中、低剂量组动物被毛光泽，眼、鼻、耳、口、生殖器无

6、异常分泌物，大小便正常，未见有系统毒性症状出现。停药恢复期间，高剂量组大鼠状态逐步恢复。2.2各组体重及摄食量的比较给药26周，与对照组比较，高剂量组雌、雄动物体重增长缓慢，摄食量减少（表1）02.3各组尿常规的比较给药26周，高剂量组雌、雄大鼠尿蛋白阳性动物例数增多，其余各指标与対照相比差异无统计学意义（表2）。2.4各组血常规、血生化及电解质检查的比较各剂量组各项血液学指标与对照组比较差界均无统计学意义；高剂量组动物GLU、C1-较对照升高，余指标差异无统计学意义，中、低剂量组与对照组相比差异无统计

7、学意义（表3）。2.5各组脏器重量及脏器系数的比较各剂量组脏器重量及脏器系数与对照组比较差异无统计学意义（表4、5)o1.6病理组织学观察各剂量组动物解剖后见胸、腹腔未见出血点及积液，主耍脏器人体观察未见明显病变。组织学检查除高剂量组雌、雄动物均可见肾小管上皮细胞肿胀外，其余脏器未见与药物相关的病理变化。3讨论大黄，大苦大寒，有泻热通腑、荡涤肠胃之功，临床常用于大便不通、积滞泻痢、里急后重及澹而不爽等症[14-15],是临床常用的传统中药。大黄颗粒是利用现代丁艺技术开发的一种具有泻下攻积、凉血解毒、清热

8、泻火、利湿退黄、逐瘀通经等功效的中约冲剂，使用广泛，对其长期服用的毒性反应、安全剂量等，国内外少有报道，缺乏长期大剂量服用的安全性评估数据，本研究对大黄颗粒进行了较为完整的长期毒性评价。木试验研究结果表明，长期给予高剂量人黄颗粒的雌、雄动物均被毛晦暗、排稀便、体重增长缓慢，考虑是大黄具有导泻作用造成动物腹泻，从而影响食物中营养成分的吸收所致。本实验提示大黄颗粒高剂量对动物无致死作用，但腹泻导致营养成分的流失而明显延缓了动物生长发育；高剂量组