PPARs配体探究进展

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1、PPARs配体探究进展【摘要】：中医药对PPAR相关疾病如糖尿病、动脉硬化、高脂血症等有良好疗效，随着PPAR配体技术的发展，不断发现某些中药也具有PPAR配体的激活作用。【关键词】PPAR；配体；激动剂；II糖尿病过氧化体增殖物激活型受体(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptors,PPARs),是一类控制多种细胞和代谢过程的转录因子。PPARs的配体种类繁多,结构多样，对糖脂代谢方面的疾病有很好的疗效，已成为代谢性疾病的重要治疗靶标。本文主要介绍PPARs配体的研究进展，包括植物化学方面的研究报道。1PPARs的表达及调控的

2、靶基因PPARs的3种亚型中均有一个高度保守的DNA结合域(DBD),可特异结合靶基因上的PPRE；还有一个含保守性较差的配体结合域(LBD)oLBD中有一个Y型的疏水袋，PPARB的配体袋内较狭窄，因此一些相对较大的PPARa,y配体不能与之结合；由于构成LBD的氨基酸的种类不同，PPARa的LBD为亲脂，PPARv的较亲水，故饱和脂肪酸易于和PPARa结合，而亲水的不饱和脂肪酸则是PPARy良好的配体°PPARa主要分布在肝、肾、肌肉等代谢活性较高的组织，调控一大类参与脂类分解的基因，如脂肪酸转运蛋白(FATP)、脂肪酸转位酶(FAT/CD36),以及脂蛋白脂肪酶

3、(LPL)等。PPARB缺乏选择性配体，几乎在所有的哺乳动物在组织中表达，PPARB增强脂肪酸的代谢，对脂代谢和能量平衡有调节作用，并与骨代谢、脑发育等相关。由于启动子和拼接方式不同PPARY的mRNA可以分为丫1、丫2、Y3三个亚型，Y1与丫3的翻译产物相同。PPARy高表达于脂肪组织中，它调控的靶基因众多，尤其在脂肪细胞分化期，多种脂代谢相关的基因如FATP、FAT/CD36,TNFa等都是受PPARy调控的靶基因。PPARy与肌肉组织LPL、肉碱棕桐酰转移酶CPT-1的表达密切性相关，能提高胰岛素敏感性、增强脂肪组织及骨骼肌葡萄糖贮运的作用。此外PPARy在巨噬

4、细胞、肿癌细胞等多种细胞的分化、增值中发挥重要作用，调控一些与凋亡、肿瘤有关的基因如cmyc、cfos、cHaraso1PPARs的配体2.1PPARa的配体PPARa能被大多数的脂肪酸激活，与花生四烯酸、亚油酸的亲和力极高。氯贝特、苯扎贝特等贝特类药物是最先发现的PPARa合成配体，现已经证实，当它们在体内代谢后成为苯氧芳酸类衍生物，可以同时激活PPARa、PPARV,只是对前者的亲和力强10多倍。2.2PPARB的配体多不饱和脂肪酸及其衍生物与PPARB结合力较弱，但前列腺素A1和D2对PPARB有一定的选择性。目前发现PPARB激动剂GW50156可提高肥胖的恒

5、河猴HDL-C的水平,降低2型糖尿病动物模型血糖、血脂，改善胰岛素抵抗，也可通过促进骨骼肌中增强脂代谢和线粒体解偶联的基因表达,增强骨骼肌脂肪酸的B氧化，从而增加能量消耗［1］。2.3PPARv的天然配体和合成配体前列腺素D2的代谢产物15-dPGJ2是第一个被发现的强效PPARV天然配体，亚油酸的代谢物9释十八碳二烯酸、LDL的氧化物、十六烷基壬二酸基卵磷脂也是极强的天然PPARv激动剂。1PPAR多重激动剂3.1PPARa/y激动剂有明显降血糖效果，但对于脂类代谢影响较小；而贝特类PPARa激动剂的降脂效果好但不能降低高血糖。这些单一激动剂不同程度存在着水肿、体重

6、增加、肝肾损害等毒副作用。因此众多制药公司纷纷研发PPAR双重激动剂，期望这种兼有PPARa和PPARv单一激动剂的药物能更好的互为补充，调整糖脂代谢，预防动脉硬化的作用。3.2PPAR0/V双重激动剂由于对PPAR0的内源性配体知之较少，以PPARB作为靶标的药物研究还不十分成熟。已有证据表明GW501516是PPARB的激动剂，它与PPARB的结合力较PPAR的其他亚型高1000倍以上［2］。在此基础上已开发一种新PPARB/丫的双重激动剂d23,实验证明它可以降低血浆中的葡萄糖和血清中TG的水平，升高HDLC的浓度［3］。4药用植物化学中的PPAR配体4.1国外

7、药用植物中PPAR配体的发现实验表明白藜芦醇在小鼠肾脏内皮细胞株、血管内皮细胞、淋巴瘤U937细胞中均呈剂量依赖性地活化PPARY［4］oCyclinDl是细胞周期G1期的重要调节因子，白藜芦醇能部分的通过激活PPARY抑制CyclinD1的表达，从而使胃癌SGC7901细胞停留在G1期，抑制其增殖。PGC1alpha(PPARgammaCoacticatorla)是PPAR辅助活化因子，通过PPARa或V调控编码与脂质代谢、脂质运输有关功能蛋白的基因表达，影响体内脂代谢平衡［5］。白藜芦醇能激活PGClalpha和组蛋白脱乙酰酶，增强脂肪和肌肉组织