细胞基因组DNA功能的研究

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1、细胞基因组DNA功能的研究摘要:DNA是生物体细胞中控制生物体结构与功能重要物质。随着全基因组甲基化测序的发展，文章概述了基因组中启动子、功能单位、增强子、沉默子和转座子等不同元件的的研究进展，以及DNA转录翻译与基因表达调控之间的密切关系。关键词:细胞；基因组；功能细胞基因组功能DNA在很早以前就已经开始进行，在调节组织特界性基因的表达或发育阶段依赖性基因的表达中，细胞的修饰对细胞功能也起着重要的作用。转座子通常是高度甲基化的，而甲基化的缺失会激活其转录并发生转座甲基化涉及到遗传物质稳定、基因表达调控、X染色体失活、转座

2、子沉默、组蛋白修饰等多个方面。木文概述了基因组结构中DNA化学修饰的作用及甲基化与转录Z间的关系,探讨了DNA化学修饰与组蛋白甲基化间的相互作用。1DNA的化学修饰这类启动子的DNA化学修饰水平常与基因的转录活性密切相关。一般认为CpG岛上胞II密喘C的甲基化能通过与转录因了结合或改变染色质结构等起到抑制基因转录的作用。研究表明,DNA化学修饰口J抑制印记基因的表达以及引起X染色体失活。例如小鼠生殖细胞中特异性表达的基因，其启动子的DNA化学修饰水平与止常体细胞中不同，表明DNA化学修饰是基因组织特异性表达的调节机制Z一,

3、而有的基因启动子的DNA化学修饰表现出物种特异性。癌细胞中抑癌基因SLC5A8的启动子高甲基化抑制了该基I大I的表达。而对癌细胞的研究表明，甲基化水平的改变不仅发生在CpG岛本身，也发生在CpG岛的周围，并且这种甲基化的变化是保守的,与基因表达存在密切联系。在体细胞中大多数常染色体基因的CpG岛保持非甲基化状态，只有一小部分在正常组织和细胞中发生甲基化。当启动子上含CpG岛的基因有活性时，他们的转录起始位点附近经常缺少核小体，即形成核小体缺乏区），而在NDRs的两侧常常存在组蛋AH2A的变体H2A.Z,能使转录更易进行。B

4、ernstein等分析了酵母启动子区域核小体的分布，发现启动子上核小体越多，卜•游基因的转录速率越小。有证据表明当DNA组装到核小体上Z后,TSS上甲基化的CpG岛就不能启动转录，然而究竟是转录沉默在先还是甲基化在先,目前还存在争议。与含有CpG岛的启动子甲基化程度低不同，多数高甲基化的启动了缺少CpG岛。研究发现水稻胚乳特异性表达的基因，其TSS附近的CG甲基化水平较低，而有些组织特异性的基因仅在他们表达的特异性组织中发生去甲基化。对人类全基因组的研究表明，体细胞中不含CpG岛的启动子高度甲基化，但这并不妨碍他们的启动了

5、活性。虽然对CpG岛甲基化问题已经有较长时间的研究,但非CpG岛转录起始位点的甲基化及其对转录的调控作用尚不明确。2DNA元件的修饰表达2.1增强子的控制作用增强子位于启动子的上游或下游，是发育和细胞功能中控制基因表达的关键因子，通常不含CpG岛。冇研究发现增强子一般处于中等的DNA化学修饰水平,并II在不同的细胞中差异很大。一般认为增强子的DNA化学修饰状态与其活性之间呈反比关系，在癌症细胞中，增强子DNA化学修饰水平与癌症相关基因的表达水平冇关：增强子低DNA化学修饰，基因表达上调;增强子高DNA化学修饰，基因表达下调

6、。在体外实验中，组织特异性增强子的CpG甲基化能显著抑制其活性,DNA化学修饰也能阻止糖皮质激素受体与增强子的结合,但这些甲基化在体内却表现出组织特异性的去甲基化，因此推测增强子的DNA化学修饰是依赖整个基I大I组坏境的。在人类肾组织中，差异DNA化学修饰区域主要存在于增强子区域,并HDNA化学修饰的变化能影响相关基因的转录水平，从而影响肾脏纤维化的发展。2.2沉默子的控制作用沉默子是一种甲基化敏感的顺式作用元件。在人类WT1基因的反义调控区含有一个转录沉默元件，其DNA化学修饰程度能影响该区域对下游基因的沉默。尽管对沉默

7、子的这种精确的机制还不是很确定，但推测沉默子可能通过召集蛋口复合体到染色质，结合DNA形成抑制结构域。有研究发现DNA化学修饰的印记控制区能作为沉默了调控下游基因的转录沉默，如H19基因上游有一段富含CpG的甲基化差杲区，通过招募MeCP2蛋口，借助甲基化差杲可以使目标基因沉默。3DNA转座子的功能研究转座子首先由BarbaraMcClintock在玉米中发现，是真核生物基因组的重要组成部分。在拟南芥、水稻和玉米中，转座子分别占了基因组的12%、40%和85%,而在人类基因组中，大约1/3的序列是转座子序列。对一些植物的全

8、基因组DNA化学修饰分析表明，转座了序列上存在大量的DNA化学修饰现象。DNA转座了有超家族CACTA、hAT和Mutator等。Ac/Ds是hAT超家族的一个成员，在DNA复制后有一个短暂的未甲基化状态，具有很高的转座活性。将Ac/Ds转入到水稻基因组中，到第5代时Ds就变得非常活跃。而hAT超家族成