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1、非小细胞肺癌靶向药物治疗新进展【摘要】肺癌仍是发达国家癌症死亡之首因⑴。肺癌中80%—85%为非小细胞肺癌(non-small-celllungcancer,NSCLC),其中30%—*40%在确诊时已属晩期而失去手术机会。随着对分子生物学不断发展，人们对肺癌的发&、发展的认识也在不断提高。针对特定信号转导通路的靶向药物引起了人们极大的关注。这类药物往往低毒、高效,为治疗肺癌带来了更多的选择。肺癌靶向治疗涉及肿瘤细胞生长的多个重要环节，针对的靶点超过5个，但目前较为成熟并且进入临床应用药物，主要针对2个作用点，一个是表皮生长因子受体(
2、EGFR),另一个为血管内皮生长因了(VEGF),文章仅就最近儿年关于肺癌EGFR抑制剂靶向治疗新进展进行综述。【关键词】非小细胞肺癌；靶向药物；治疗；EGFR抑制剂：EGFR属于EGFR家族中的跨膜糖蛋白，由膜外配体结合区、跨膜区和胞质内含有酪氨酸酶的区域组成，参与许多跨膜信号的传导。分了生物学研究表明，在许多肿瘤尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)都有EGFR或其配体表达上调或表达异常。40%〜80%的NSCLC患者存在EGFR的高表达，几项研究结果显示EGFR的咼表达与患者预后差和生存期短相关，但目前仍存在争论。EGFR的功能可以被
3、两类药物阻断:小分子酪氨酸激酶剂和EGFR单克隆抗体。1EGFR酪氨酸激酶剂(EGFR・TKIs)1.1吉非替尼(Gefitinib.ZDI839,易瑞沙lressa)Gefitinib是小分子苯胺嗤呼I林类化合物，为口服EGFR酪氨酸激酶的可逆性抑制剂。2003年5月被美国FAD批准单药用于含舘类或多西他赛方案化疗失败的晩期NSCLCo在3项大型III期临床研究INTACTI⑵、INTACT2⑶和ISEL⑷均未显示Gefitinib与传统化疗药物有协同作用,也未能观察到患者的生存期可以得到延长。日本的WJTOG0203研究将6周期含
4、钳双药方案化疗组和3周期含钳双药化疗后加上口服吉非替尼维持治疗组进行比较。后者无进展生存期有明显的延长（4.6个月VS4.27个月，HR=0.68；95%Cl：0.57-0.80；P<0.001）o其中腺癌患者的总生存期也有显著延长（15.42个月VS14.33个月,HR二0.79；95%CI：0.65—0.98；P二0.03）。表明吉非替尼作为维持治疗药物临床可能获益，尤其是对于亚洲人、女性、非吸烟及腺癌患者⑸。2004年有研究证实这一人群普遍存在EGFR基因的突变，这正是其对表皮生长因子受体酪氨酸激素抑制剂（EGFR-TKIs）治
5、疗具有高度敏感性的原因⑹，另1项大型随机III期临床研究INTEREST（n=l466）则对比了Gefitinib与Docetaxel单药二线治疗NSCLC的疗效，中位生存期分别为76个月vs8.0个月，Gefitinib在EGFR基因高表达的患者治疗中并未显示出优势（P=0.62；中位生存期8.4个月vs7・5个月）⑺。Gefitinib的不良反应主要表现为皮疹与腹泻。1项Gefitinib一线治疗晚期NSCLC的随机、安慰剂对照II期临床研究（n=201）中，实验组与对照组的有效率差异并无统计学意义⑻。1.2厄洛替尼（Erloti
6、ni,OSI-774,Tarceva；商品名特罗凯）厄洛替尼也是一种EGFR-TKI,属小分子化合物。1项Erlotini单药治疗复发晚期NSCLC的II期临床试验研究结果显示：有效率为12.3%,疾病控制率为38.6%。另一项著名的BR.21试验(Erlotini与安慰剂对照的III期临床试验)共有731例病人入组。病人接受过1或2个方案的化疗，无效后按2：1的比例随机服用150mg/d的Erlotini或安慰剂。试验主要终点为生存时间。Erlotini组(427例啲缓解率为9%,安慰剂组(211例)的缓解率为1%；疾病控制率分别为
7、35%和27%；生存期分别为6.7个月：4.7个月,均有显著差别，P=0.001o相对于安慰剂组,Erlotini显著地改善了患者的各种临床症状(如疼痛、呼吸困难、咳嗽和乏力)和生活质量。有效率分别为44%、34%和42%⑼。其他2项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床实验TALENTll01(n=l172)和TRIBUTE[111(n=l059)分别研究了Erlotinib联合Gefitinib/顺钳及紫杉醇/卡钳一线治疗晚期NSCLC的疗效，2项实验均未发现联合使用Erlotinib能够延长生存期，也不能改善患者生活质量。E
8、rlotinib单约一线治疗晚期NSCLC冃前也受到广泛关注。1项Erlotinib单药(150mg/d)—线治疗晚期NSCLC的II期临床研究+(n=40),PR15%,SD28%,PD58%,肿瘤进展时间8周，中位生
