蛋白激酶AMPK家族与肿瘤的关系.pdf

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1、·462·JSurgConceptsPract2009,Vol.14,No.4·综述·蛋白激酶AMPK家族与肿瘤的关系牛耿明综述楼文晖审校（复旦大学附属中山医院普外科，上海200032）关键词：肿瘤；AMPK中图分类号：R730.2文献识别码：A文章编号：1007-9610（2009）04-0462-04磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-dependent/activatedmTOR能接受多种生长信号的刺激，激活S6激酶-1（S6K-1）proteinkinase,AMPK）家族属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其化并磷酸化真核生物启动子4E结合蛋白

2、（4E-BPs），从而促进学结构包括1个催化亚基（α亚基）和2个调节亚基（β、γ亚蛋白质翻译、调控细胞生长[3]。AMPK被激活后，通过AMPK-基），其中γ亚基能结合2分子AMP并具有正协同效应，故TSC-mTOR途径减少蛋白质合成、抑制肿瘤细胞生长，使肿对磷酸腺苷（AMP）的浓度变化非常敏感。激酶与AMP结合瘤细胞进入静息期，从而降低能量消耗，使细胞渡过代谢应后，在上游激酶的作用下其α亚基被磷酸化，从而导致激酶激状态。AMPK相关激酶-5（AMPK-relatedkinase-5,ARK5）被激活；激酶与三磷酸腺苷（ATP）结合则产生

3、相反结果。因是AMPK家族成员之一，是共济失调-毛细血管扩张症突变此AMPK是细胞能量代谢的调节器，能感受细胞内AMP浓基因（ataxia-telangiectasiamutatedgene，ATM）及p53的上游度及AMP/ATP比值的变化。当细胞能量缺乏时，细胞内激酶。细胞处于营养饥饿时ARK5被激活，通过上调ATM及AMP/ATP比值上升，导致AMPK表达上调，进而通过一系p53的表达减少蛋白质合成及能量消耗，从而维持细胞的存列复杂而又精细的调节机制最终使能量代谢恢复平衡[1]。活[4]。肿瘤细胞处于糖饥饿等应激状态时，SNARK可

4、被升高迄今为止，已发现14个AMPK家族成员，包括AMPKα-1、的AMP或CD95-NF-κB途径激活，SNARK被激活后增强肿AMPKα-2瘤细胞抵抗糖饥饿的能力[5]。AMPK家族的另一成员脑选择、ARK5/NUAK1、SNARK/NUAK2、BRSK1、BRSK2、QIK、QSK、SIK、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4及MELK。性激酶-2（brainselectivekinase-2,BRSK2），即SAD-B的哺AMPK乳动物同源基因，能调节突触前间隙神经递质的释放[6]。以家族广泛分布于全身各组织器官，各成员

5、均有调节能量代谢的作用，并在各自所分布的器官发挥不同的功能。往认为，BRSK2主要在人大脑组织中表达，然而最近研究表AMPK家族成员与糖尿病、肥胖等代谢性疾病关系密切，近明，BRSK2在人胰腺组织中呈更高强度的表达，且在胰腺导年其与肿瘤间的关系逐渐受到重视。由于肿瘤细胞常处于管腺癌细胞株PANC-1中呈特异表达，BRSK2可增强癌细胞过度增殖状态，而其周围血液及营养供应相对滞后，导致肿抵抗糖饥饿环境的能力，利用RNA干扰（RNAi）技术将培养瘤周围微环境缺血、缺氧及低糖。肿瘤细胞为能抵抗恶劣环液中的BRSK2活性抑制后，肿瘤细胞出现大片坏

6、死[7]。境所带来的不利影响，通过复杂的作用机制对局部代谢进二、AMPK与肿瘤细胞的坏死及凋亡行调节，AMPK及其家族成员在其中扮演了重要角色。AMPK家族成员能抑制肿瘤细胞在糖饥饿等应激状态下的凋亡及坏死，从而增强细胞的存活能力。死亡受体AMPK在肿瘤生存、浸润及转移中的作用CD95及半胱天冬酶（caspase）可介导细胞凋亡，而ARK5能抑制半胱天冬酶-6、细胞凋亡因子（Fas）及Fas受体的活性，一、AMPK与肿瘤细胞的代谢应激并通过抑制半胱天冬酶-8的活性而进一步抑制糖饥饿及死AMPK家族成员能降低肿瘤细胞在糖饥饿等代谢应激亡受体

7、介导的细胞死亡[8]。状态下的代谢活动，从而增强细胞的存活能力。糖饥饿时，三、AMPK与肿瘤细胞的侵袭及转移AMPK被激活，激活的AMPK可进一步激活结节性硬化复AMPK家族成员能促进肿瘤细胞在糖饥饿等应激状态合体(tuberoussclerosiscomplex,TSC)突变基因，并通过TSC下的侵袭及转移。金属基质蛋白酶-2（metalmatrixproteinase-抑制其下游底物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian2,MMP-2）、MMP9与肿瘤转移有关，ARK5通过激活膜-1型targetofrapamycin,mTOR[

8、2]。TOR蛋白家族具有多重功效，金属基质蛋白酶(membranetype1-MMP,MT1-MMP)进一步）mTOR能感受细胞内氨基酸等营养成分的变化，在肌动蛋白激活MMP-2及MMP-9，