白血病融合基因.pdf

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1、白血病融合基因及其临床应用许泼实河南省人民医院检验科1白血病概述一类造血(或淋巴)干细胞的恶性克隆性疾病由于干细胞受损，其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力，或者增殖与分化能力不平衡，而停滞在细胞发育的不同阶段，在骨髓和其他造血组织中大量增生聚积，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制。白血病细胞具有自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻的特点，患者具有贫血、出血、感染和浸润等表现。2白血病分类急性淋巴细胞白血病(ALL)：LLL123急性白血病(AL)急性非淋巴细胞白血病(ANLL)：MM…M017白血病慢性淋巴细胞白血病(CLL)慢性白血病(CL)慢性粒细胞

2、白血病(CML)3白血病流行病学我国白血病的年发病率为3/10万，急性比慢性多见，约5.5:1占男性恶性肿瘤第6位女性恶性肿瘤第8位在儿童和青少年中占第一位儿童ALL多见，成人ANLL多见。4白血病病因成人T细胞白血病…HTLV-I病毒毛细胞白血病…..….HTLV-II物理因素各种射线，X、γ射线等化学因素苯及含苯有机溶剂染发白血病氯霉素、保泰松、乙双吗啉等药物遗传因素家族性白血病（占7/1000）其他血液病MDS、MPD、lymphoma、MM、阵发性睡眠性血红蛋白尿等最终可能发展为白血病。5白血病相关融合基因大部分白血病中存在着染色体异常，涉及50种以上

3、的染色体畸变，累及数目更多的融合基因；2000年WHO关于白血病分型的标准中更是将其中一些常见异常归纳入白血病基本诊断标准。对白血病融合基因进行常规检测，不仅可以为白血病诊断、分型、临床治疗选择和预后判断提供重要依据，同时也是白血病微小残留病变(MRD)监测的基础。BennelJM.WorldHealthOrganizationclassificationoftheacuteleukemiasandmyelodysplasticsyndrome[J].IntJHematol,2000,72:131-1336BCR/ABL融合基因：Ph染色体费城（Ph）染色体：Philadel

4、phiaChromosome为第一个被发现的肿瘤专属染色体标记可见于90%～95%的CML20%～30%的ALL70年代，Banding(班带染色)进一步确定Ph染色体来自第9号与第22号染色体长臂的易位。80年代后,分子生物学证实了易位过程中的断裂点是位于9q34、22q11即t(9；22)(q34；q11)，转录产生8.5kb的融合mRNA。7BCR/ABL融合基因：Ph染色体根据BCR基因断裂位点的不同分为三种类型b3a2P210bcr-abl见于CMLe1a2P190bcr-abl与部分ALL相关b2a2P230bcr-abl见于CNLBCR/ABL融合蛋白具有

5、很强的酪氨酸激酶活性，可以调控细胞生长，参与细胞持续增殖信号传导或抑制凋亡，从而使骨髓造血干细胞过度增殖。8Ph染色体及Bcr/Abl检测的意义诊断：90％以上CML具有Ph+表达，可鉴别诊断类白血病反应和IMF监测：CML缓解期变急性期后，Ph+会消失，提示病情恶化；依据Ph染色体和bcr/abl融合基因，可将CML分为3类：(1)Ph+bcr/abl+：外周血象白细胞升高，骨髓粒细胞极度增生为主；(2)Ph-bcr/abl+：一组异质性疾病，实际上属于Ph阳性的CML范畴；(3)Ph-bcr/abl-：非典型CML；前两者具有相同的临床表现和血液学特征，为典型的CML

6、，后者为非典型CML，正确区分对临床治疗、判断预后有一定的指导作用。9PML/RARα融合基因急性早幼粒细胞白血病(APL)的特异性分子标志，见于98%的APL病人。10PML/RARa融合基因正常RARα等位基因编码野生型维A酸受体，与维A酸结合可以调节多个靶基因的转录。PML是POD(PMLoncogenicdomain)多蛋白复合体(又称NB核体，ND10，是基因转录调控的重要组件)核心组分，PML通过转录共激活作用，可抑制肿瘤生长，在多种凋亡途径中起重要作用。两者相互易位造成以下后果：①维A酸核受体基因表达受抑制，使维A酸对靶基因转录调节功能丧失；②PML-RA

7、Rα融合蛋白通过显性负抑制作用抑制早幼粒细胞分化成熟；③PML去定位使POD的结构破坏形成上百个细小颗粒分布在核及胞质中，其正常的抑制增殖和促凋亡功能发生障碍，导致细胞增殖，凋亡减少。祝毓林,等.北京大学学报(医学版),2005,37(3):236-238.黄纯兰。国外医学输血及血液学分册,2004,27(2):122-12511AML/ETO融合基因1M2b：急性粒细胞白血病部分分化型，阳性率90%。12AML/ETO融合基因1主要发生于M2的白血病中(40%)，M2b阳性率达90%，