肝豆状核变性.ppt

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1、肝豆状核变性HepatolenticularDegeneration,HLD东院消化谢甲贝概述肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。以肝硬化和脑部基底节变性为主的遗传性疾病。是由Wilson（1912）首先报道和描述，故亦称Wilson病(WD).临床主要表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环）。遗传:常染色体隐性世界范围发病率1/10万-1/3万人群杂合子频率1/100~1/200,家族史达25%~50%P型铜转运ATP酶(WD蛋白)3个功能区金属离子结合区ATP酶功能区跨膜区WD基因（ATP7B）位于13q14-

2、21多种突变型基因突变位点位于ATP酶功能区基因突变功能蛋白异常脑肝肾&角膜铜沉积自由基损伤结构功能改变P型铜↑病因&发病机制循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。病因&发病机制Cu＋＋白蛋白铜蓝蛋白,结合紧密氧化酶活性,呈蓝色Cu＋＋α-2球蛋白肝细胞中P型铜,结合疏松容易沉积在组织中铜作为辅基参与多种生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝脏肾脏角膜脑Cu＋＋WD基因13q14-21突变临床症状P型铜转运ATP酶神经元显著减少脱失,轴突变性,星形胶质细胞增生壳核病变明显,苍白球&尾状核次之,皮质亦可受侵病变累及肝脑肾&角膜等细胞脂肪变性含铜颗粒增加

3、线粒体破坏肝细胞灶性坏死纤维增生→结节性肝硬变缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积肝脑角膜病理病理由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。病理由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙

4、和磷酸盐的流失。铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环（Kayser-Fleischerring).与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。临床表现多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄3~55岁。初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分泌或血液系统症状，1%为肾损害表现，约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病。临床表现⒈神经系统症状：尾状核壳核受损征:常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面

5、具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。临床表现大脑皮层受损征:精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作小脑受损征：共济失调&语言障碍临床表现⒉肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大，质较硬而有触痛，肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食管静脉曲张破裂及肝昏迷等。临床表现⒊角膜色素环(Kayser-Fleischer

6、ring，K-F环)：角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征。K-F环年龄为是否出现角膜K-F环的独立相关因素，一般于7岁之后可见。角膜K-F环出现与否与Wilson病的类型有关。脑型99.18%、慢性肝病型47.22%、肝功能衰竭型82.16%、肾型83.33%。角膜K-F是否减弱或消失与临床症状的改善程度并不一致。临床神经病学杂志，2006,32:8-11临床表现⒋肾脏损害：因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。临床表现⒌血液系统:病程中常出现急性血管内溶血，至少15

7、%的患者溶血表现明显。导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。本病所致溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。临床表现⒍骨骼及其他疾病:可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。可有脱钙，骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨关节痛，分离性骨软骨炎等表现。7.心脏：可有心律失常，心肌病和