活性氧参与心血管钙化发病机制的研究进展.pdf

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1、国际心血管病杂志２０１４年９月第４１卷第５期ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１４，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．５·２９１·活性氧参与心血管钙化发病机制的研究进展熊普熹刘晓红韩林【摘要】心血管钙化是指钙盐病理性沉积于血管、心肌和心脏瓣膜等组织中，是一组累及心血管的钙化性疾病的总称。氧化应激在心血管钙化的发生、发展中起重要作用。过度累积的活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）损伤心血管内皮细胞和间质细胞，并诱导细胞凋亡，募集大量炎症细胞参与钙化灶形成，激活多种信号通路诱导细胞发生成骨样表型转化，还能通过参与基质重塑和促进新生血管形成促进心血管钙化进程

2、。【关键词】心血管钙化；活性氧；凋亡；成骨样变性ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－６５８３．２０１４．０５．００４心血管钙化在高血压病、动脉粥样硬化、退行清除剂包括超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）、过氧化氢酶、谷［３］性瓣膜病、糖尿病血管病变及尿毒症血管病变中普胱甘肽氧化酶、硫氧还蛋白、对氧磷酯酶等。遍存在。血管钙化早期表现为钙化斑块形成，血管生理浓度的ＲＯＳ能有效抵御外界感染源入侵，［４］壁硬化、顺应性下降，进一步出现炎性浸润、纤维也可通过诱导凋亡清除衰老细胞等。当ＲＯＳ的化、粥样斑块形成等，继而引起血栓形成、斑块破裂产生／清除失衡时，过度蓄积的ＲＯＳ则会参与多种［５］导致心脑

3、血管卒中。瓣膜钙化性疾病早期仅有瓣疾病的发展。Ｍｉｌｌｅｒ等发现，钙化的瓣膜组织中膜增厚，称之为瓣膜硬化，随着病情进展，瓣膜继续过氧化物及超氧化物含量较正常组织升高２倍，病增厚、变形，血流动力学受影响，患者出现胸闷、乏变瓣膜的非钙化区域过氧化物及超氧化物含量则力、心慌等症状。以往认为心血管钙化是基于细胞未见明显升高，同时钙化区域的总ＳＯＤ和过氧化氢［１］酶含量较正常瓣膜组织明显下降，上述现象也见于凋亡、坏死的退行性改变，但近年研究显示心血管钙化与细胞增殖、凋亡、分化、炎性细胞浸润等异常动脉钙化中。这说明ＲＯＳ产生／清除失衡可能在心活化过程密切相关。目前，已知多种因素导致心血血管钙化过程

4、中起重要作用。管钙化发生，氧化应激是重要因素之一。活性氧２ＲＯＳ与心血管钙化（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）通过激活多种信号ＲＯＳ通过多种途径参与心血管钙化过程，主要通路诱导细胞凋亡、增殖和转分化，并促进炎症反包括介导细胞凋亡和增殖；调控成骨基因表达，使应，参与心血管钙化过程。心血管细胞发生成骨样变；与炎症反应相互促进参１ＲＯＳ的产生和代谢异常与主动脉瓣钙化等。ＲＯＳ是指化学性质活跃的含氧物质，主要包括２．１ＲＯＳ参与细胞凋亡以自由基形式存在的超氧阴离子自由基（Ｏ－）、羟心血管钙化早期就已出现细胞凋亡现象，细胞２自由基（ＯＨ·）、过氧化氢（Ｈ２Ｏ２）、单线态氧（Ｏ

5、）凋亡与心血管钙化密切相关。在机械损伤导致猪和烷过氧基（ＲＯ）等［２］。ＲＯＳ产生的途径有线粒体离体瓣膜间质细胞（ＶＩＣ）钙盐沉积的研究中发现，［６］呼吸链和酶来源，酶来源包括尼克酰胺腺嘌呤二磷钙盐沉积与细胞凋亡程度相关。在动脉发生钙化酸氧化酶（ＮＯＸ）、内皮型一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）、细之前，就已出现血管平滑肌凋亡现象，并且抑制细胞色素Ｐ４５０氧化酶、黄嘌呤氧化酶、单胺氧化酶、胞凋亡能显著延缓动脉钙化进程。研究显示，血管环氧化酶和脂氧合酶等［３］。生理状态下，机体也可钙化可能与细胞凋亡时释放的凋亡小体密切［７］通过多种途径清除ＲＯＳ以避免其过度蓄积。ＲＯＳ相关。ＲＯＳ通过多种机制参与

6、细胞凋亡，包括损伤线粒体导致细胞供能障碍、损伤ＤＮＡ双链结构、破坏基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１３７０４７１）作者单位：２００４３３上海，第二军医大学附属长海医院胸心外科蛋白质肽键、破坏生物膜稳定性等，ＲＯＳ还能激活通信作者：韩林，Ｅｍａｉｌ：ｓｈ＿ｈａｎｌｉｎ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ凋亡基因，或作为第二信使参与调控凋亡的信号通·２９２·国际心血管病杂志２０１４年９月第４１卷第５期ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１４，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．５［８］路。Ｄｉｅｔｚ等研究发现，１００μｍｏｌ／ＬＨ２Ｏ２能诱导研究显示ＲＯＳ与炎症反应可相互促进。ＲＯＳ血管平

7、滑肌细胞凋亡，且抗凋亡基因Ｂｃｌ－２表达明促进炎症因子及趋化因子的释放，而释放的炎症因显下调，提示Ｈ２Ｏ２可能通过调控Ｂｃｌ－２基因的表达子和趋化因子募集的炎症细胞又能释放ＲＯＳ。［９］［２２］诱导血管平滑肌细胞凋亡。Ｌｉａｎｇ等研究发现，Ｙａｍａｇｉｓｈｉ等研究发现，ＮＯＸ能刺激血管壁成纤Ｈ２Ｏ２作为第二信使，通过激活促分裂原活化蛋白激维细胞释放单核细胞趋化蛋白－１（ＭＣＰ－１）和白细胞酶（ＭＡＰＫ）和３－磷酸肌醇激酶（ＰＩ３Ｋ）等信号通路介