肿瘤微环境与抗血管生成.ppt

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1、通过肿瘤微环境正常化来治疗肿瘤:从实验室到临床再到分子标志物拆析肿瘤微环境JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.缺氧和低pH“燃料”基因组不稳定&表现为蛋白应答血管生成炎症&免疫抑制对放疗、化疗和免疫治疗耐药诱导肿瘤”干细胞“表型EMT&转移对凋亡/自我吞噬产生抵抗转换成无氧代谢太极阳阴阴阳平衡，创造和谐肿瘤微环境决定了肿瘤生物学乳腺－原位癌脑－转移瘤皮肤－异位病灶JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.人类肿瘤的组织间液压肾癌(n=1)转移性黑色素瘤(n=14)乳腺癌(n=81)肺癌(n=26)

2、肉瘤(n=1)淋巴瘤(n=7)正常乳腺(n=8)正常皮肤(n=5)脑肿瘤(n=17)直肠癌(n=13)宫颈癌(n=26)头颈部癌(n=27)结直肠癌肝转移(n=8)卵巢癌(n=3)组织间液压(mmHg)051015202530354045GoelS,etal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121.组织间液压升高和缺氧肿瘤进展转移抑制免疫治疗耐药EMT/肿瘤干细胞降低血管前压可打开血管PaderaTP,etal.Nature2004;427(6976):695.但即使血管有开放的管腔－无论之前是否被压缩－也不正常且不能很好地被灌流Bu

3、tevenvesselswithopenlumen–previouslycompressedornot–areabnormalandpoorlyperfused我们可以使肿瘤血管正常化吗？JainRK.NatMed2001;7:987-989.JainRK,Science2005;307:58-62.JainRK.SciAm2008;298:56-63.JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.正常血管促血管生成和抗血管生成信号通路的平衡致使生成规则的血管网络，大血管规则的逐级分流至小血管异常肿瘤血管过量的促血管生成因子，主要是V

4、EGF，导致血管过度生长，排列杂乱无章，血管直径增大，生成许多无功能的微血管血管正常化抑制VEGF等促血管生成信号可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正常化JainRK.NatMed2001;7:987-989.JainRK,Science2005;307:58-62.JainRK.SciAm2008;298:56-63.JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.血管正常化抑制VEGF等促血管生成信号可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正常化正常化时间窗关闭一个强力的抗血管生成药物可减少肿瘤血管，使其他治疗

5、药物无法渗透入肿瘤或其他生长因子可能增强对VEGF抑制的抵消作用，导致肿瘤对抗血管生成治疗耐药，致使血管回归异常血管正常化解决了一个悖论抗血管生成治疗抑制血管生成化疗、放疗或免疫治疗需要血管？从实验室到临床，再回到实验室第12天手术前治疗前在实验鼠和人类中，抗VEGF治疗期间的血管正常化窗口1.WinklerF,etal.CancerCell2004;6(6):553-563.2.BatchelorTT,etal.CancerCell2007;11(1):83-95.人脑胶质瘤移植瘤模型1脑胶质瘤复发患者2血管形态外膜细胞的覆盖基底膜增厚血管渗透性血管大小

6、血管性脑水肿血管渗透性第0天第8天第1天第28天血管正常化的程度与PFS和OS相关总生存(%)时间(天)1000200300400500608010040200时间(天)无进展生存(%)500100150200250100806040200第一四分位数第二四分位数第三四分位数第四四分位数P=0.0047P=0.0092SorensenAG,etal.CancerRes2009;69:5296-5300.血管灌流增加的患者生存超过6个月SorensenAG,etal.CancerRes2012;72:402-407.微血管血流:减少(n=11)总生存(%)时间

7、(天)1.00.80.60.40.20.00200400600P=0.019微血管血流:增加(n=7)微血管血流:稳定(n=12)血管灌流增加的患者生存超过9个月总生存(%)时间(天)1008060402000200400600800中位OS:785天*中位OS:519天*p=0.037灌流增加(n=20)灌流稳定或减少(n=20)GerstnerER,etal.2012ASCOAbstract2009.Batchelor,Gerstner,Emblem,Dudaetal,(unpublished).肿瘤氧合作用增加的患者生存期延长~9个月新诊断的胶质母细胞

8、瘤(N=40)13010070基线+1+7+14+2