苯二氮杂卓类化合物的合成及抗血吸虫活性研究.pdf

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1、第23卷第8期化学研究与应用Vo1．23，No．82011年8月ChemicalResearchandApplicationAug．，2011文章编号：1004-1656(2011)08-1008-08苯二氮杂卓类化合物的合成及抗血吸虫活性研究孙伟振，仇思婕2，吴建忠，夏超明，乔春华(1．苏州大学医学部药学院，江苏苏州215123；2．苏州大学医学部基础医学与生物科学学院病原生物学系，江苏苏州215123)摘要：化合物属于苯二氮杂卓类化合物。体外实验表明，在501~M具有100％的杀灭血吸虫效果。本文利用药物化学生物电子等排

2、等原理，设计、合成了4个衍生物6、lO、l3、16，并对其抗血吸虫活性进行初步体外评价。结果显示4个化合物均具有一定的杀虫能力。尤其化合物16有较好的抗血吸虫活性，在501~M浓度下血吸虫的存活率降低到4o％。本研究为寻找新型抗血吸虫药物提供一定思路。关键词：苯二氮杂卓类化合物；抗血吸虫活性；合成中图分类号：0626．29文献标识码：ASynthesisandanti-schistosomaactivityofbenzodiazepinederivativesSUNWei—zhen，QIUSi~ie，WUJian．zhong

3、，XIAChao．ming2’，QIAOChun．hua‘(1．SchoolofPharmaceuticalScience，SoochowUniversity，Shuzhou215123，China；2．DepartmentofMicrobiologyandParasitology，SoochowUniversity，Shuzhou215123，China)Abstract：CompoundB3obelongstoanxiolytiebenzodiazepinederivative．At50p,M，itexhibits100

4、％percentanti-schistosomalef-ficieneyinvitro．Employingbioisostericreplacementprinciple，fourB30analogues6，10，13，16wasdesignedandsynthesized，andtheiranti-schistosomalactivityinvitroWasevaluated．Allfourcompoundsdisplayedcertaineficacy．Especially，compound16dem-onstrated

5、substantialwornl-killingactivity，resultingin40％wornlviableat50M．Thisresearchprovidedalternativestructuralmotifforthenewtypeofanti—sehistosomalcompounds．Keywords：benzodiazepinederivatives；anti—sehistosomalactivity；synthesis吡喹酮是目前治疗血吸虫病的唯一特效生物、硫杂蒽酮类等。李欣等发现一种苯并药【1．2】。

6、其长期、大量使用可能导致血吸虫对该药硫氮杂卓类化合物B加在体外对日本血吸虫具有的敏感性下降，甚至于出现抗药性【34。。因此，需显著的生物学效应，抗血吸虫效果与吡喹酮相当。要研发疗效显著、副作用小、使用方便的新型抗血在作用浓度为50M时，用药后虫体显著痉挛收吸虫药物。研究已经表明多种其它类型化合物有缩。为了寻找结构新颖，并具有显著抗血吸虫活抗血吸虫活性如苯并硫氮杂卓类、青蒿素及其衍收稿日期：2010-11-22；修回日期：2011-02-16基金项目：苏州大学人才引进启动基金资助项目联系人简介：乔春华(1973-)，女，教授，

7、主要从事生物有机研究。Email：qiaochunhua@suda．edu．cn；夏朝明(1962-)，男，教授，主要从事血吸虫药理学研究。Email：xiachaoming@suda．edu．ca第8期孙伟振等：苯二氮杂卓类化合物的合成及抗血吸虫活性研究有足够的作用时间。我们首先设计合成了B加的氧化物亚砜(化合物6)和砜(化合物10)，提高sO原子的价态，以增强S原子与吡咯中N原子的结，合强度；同时验证B∞分子因硫原子被氧化后一是否会失去活性的猜想。利用药物设计中电子等排原理，将B鲫中的s原子换成了N原子，设计、合成了化合

8、物l3。为了进一步增强化合物13的稳定性，在化合物13的N原子上引人位阻较小的甲基，以。防止N原子在体内代谢过程中被氧化并且降低化合物的碱性，并在此基础上去掉了易被水解的酯我们推测，B抽在体内可能较容易被代谢，如发键，设计化合物l6。共设计、合成了4个B∞衍生生酯键的水解反应，或硫原子的氧