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《抗癌新药伊沙匹隆及其全合成(修订稿)》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。
1、抗癌新药伊沙匹隆及其全合成11212121阎家麒，王达桂，戴洪明，田小艳，苏春华，张小勇，阎隽，徐文中（1深圳市佳泰药业股份有限公司，深圳518103；2广西埃博生物工程有限责任公司，南宁530007）[摘要]伊沙匹隆是埃博霉素B的衍生物之一，通过促使肿瘤细胞微管稳定而发挥抗肿瘤作用。目前已经经过美国FDA的批准作为单药治疗耐药性或难治的转移性或局部晚期乳腺癌。本文主要探讨伊沙匹隆的全合成路线和方法，采用高汇聚合成策略完成氮杂脱氧埃博霉素B（aza-dEpoB）的全合成，然后成功地氧化aza-dEpoB得到氮杂-埃博霉素B（伊沙匹隆）。基于Danishefsky小组的az
2、a-dEpoB的全合成方法，阎家麒研究团队研发了更为简便、有效的全合成伊沙匹隆的方法，将全合成步骤由35步缩短到20步，总产率提高了16.5倍。[关键词]伊沙匹隆；埃博霉素；Suzuki偶联反应；全合成Ixabepilone:ANovelAntineoplasticAgentandItsTotalSynthesis11212YANJia-qi,WANGDa-gui,DAIHong-ming,TIANXiao-yan,SUChun-hua,ZHANG121Xiao-yong,YANJun,XUWen-zhong(1ShenzhenJATIEPharmaceuticalCo.
3、,Ltd,Shenzhen518103,China；2GuangxiEPORBioengineeringCo.,Ltd.Nanning,530007,China)[Abstract]Ixabepilone(BMS-247550,Ixempra™)isananalogueofepothiloneBthatexertsantitumoractivitybystabilizingmicrotubules.IxabepilonewasrecentlyapprovedbytheFDAasmonotherapyforresistantorrefractorymetastaticorl
4、ocallyadvancedbreastcancer.Thisarticledescribestheixabepilonesyntheticroutesandmethods.Thetotalsynthesesofaza-dEpoBhavebeenaccomplishedviaahighlyconvergentsyntheticstrategy.Itwasalsosuccessfullyoxidizedaza-dEpoBtoaza-epothiloneB(Ixabepilone).BasedontheideasoftheDanishefskygroup,JiaqiYangr
5、oupdevelopedamoresimplifiedandefficienttotalsynthesisofIxabepilone,whichprocessreducesfrom35stepsto20stepsandincreasesaoverallyieldto16.5times.[Keywords]Ixabepilone;Epothilones;Suzukicoupling;Totalsynthesis.埃博霉素（Epothilone）的命名取自它的分子结构中环氧烷（epo）、噻唑(thio)和酮(one)三部分。埃博霉素最初是在1992年由Hölfe和Reiche
6、nbach从黏细菌纤维堆囊菌Sorangium[1]cellulosum的发酵物中分离纯化而得。随后，Bollag等发现天然产物埃博霉素A和B与紫[2]杉醇类似，具有稳定微管作用。随着紫杉烷类在乳腺癌早期治疗的广泛应用，紫杉醇（Taxol®）的耐药问题也日益突出，常出现治疗无效和极低的敏感性。[作者简介]阎家麒，男，教授，主要从事抗肿瘤药物研发。联系电话：13500248803，E-mail：jqyan88@yahoo.com.cn11人类迄今发现的最有效的抗癌药物伊沙匹隆（Ixabepilone，BMS-247550，Ixempra™）是施贵宝公司（Bristol-My
7、ersSquibb）研发的一种半合成埃博霉素B的内酰胺衍生物，通过促使肿瘤细胞微管稳定而发挥抗肿瘤作用,对多种耐紫杉类药物治疗的肿瘤细胞,包括那些过度表达多药耐药基因(MDR)的细胞[3]和发生β-微管蛋白基因突变的细胞有效（图1）。图1.具有微管稳定作用的抗肿瘤药物埃博霉素A和埃博霉素B在体内抗肿瘤活性初期临床研究显示的疗效一般，其原因是该[3]化合物结构的稳定性差，容易被酶水解，以及不利的药代动力学特性和狭窄的治疗模式。[4,5]因此，Bristol-MyersSquibb公司研究埃博霉素类似物的人工合成方法，并在保留母体
