肝肾疾病人群合理用药

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1、肝肾疾病人群合理用药聂小燕北京大学药学院2013.4.202药物在机体生物转化药物的疗效内的作用持药物被机体（肝脏）与不良反应续时间和作清除的速率用强度排泄（肾脏）3主要内容肝脏疾病人群的合理用药肝脏疾病对药物效应及药物代谢的影响肝脏疾病时药物应用的注意事项肾脏疾病人群的合理用药肾脏疾病对药物作用的影响肾脏疾病时药物应用的注意事项肾功能障碍患者给药方案的调整4肝脏疾病人群的合理用药5肝脏疾病慢性肝炎病毒性肝炎自身免疫性肝炎不明原因的肝炎急性肝炎肝硬化肝癌胆道疾病6肝脏疾病糖代

2、谢蛋白质代谢电解质代谢(低血糖)(低白蛋白血症)(低血钾低血钠)维生素(多种维生素)能量代谢肝细胞数和功能障碍凝血因子(合成消耗血小板量质异常)胆汁分泌排泄解毒功能免疫功能高胆红素血症脑病补体胆汁淤积症内毒素血症纤维粘连蛋白内毒素吞噬能力生物转化清除率、半衰期改变7肝脏疾病时影响药物作用的因素肝血流量肝药酶活性和含量药物蛋白结合率首过效应药物的胆汁排泄肾功能不同类型肝脏疾病对药物的清除影响不同不同药物受肝脏疾病清除能力的影响不同8肝硬化-肝血流量↓肝硬化时肝血流量减少的原因：门静脉高压导

3、致侧枝循环形成肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静脉血流约1/3不经肝而进入大循环，导致肝血流量明显减少。9肝血流量↓对药物作用的影响举例：利多卡因局部麻醉、也可用于无脉搏、对电复律和肾上腺素治疗无效的室速、室颤肝脏高摄取率的药物，其代谢依赖肝脏血流肝血流量↓→清除率↓↓在肝脏血流量减少的情况下，如急性心肌梗死、心衰、休克等，利多卡因总体清除率减小，维持量需减少50%，否则容易过量导致神经系统反应、心肌抑制和循环抑制，如出现嗜睡、听力减退、感觉异常、肌肉抽搐等。10肝脏疾病对肝药酶的影响急

4、性肝病状态下CYP活性几乎无变化，或仅轻度降低慢性肝病特别是随着肝硬化程度的加重，药酶活性↓↓对于P450酶系以外的代谢酶即使在慢性肝病过程中活性降低也是轻微的11肝脏疾病对肝药酶的影响CYP含量减少在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的63％、36％和47％CYP活性降低肝硬化导致不同药物代谢酶的功能降低的幅度不一致肝硬化时CYP的总量以及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低12肝脏疾病对肝药酶的影响不同程度的肝病与CYP酶的关系13肝药酶变化对药物作用的影响举

5、例：安替比林不同肝脏疾病患者服用安替比林的药动学参数药动学参数CYP450tCLAUCVd1/2肝脏状态(µmol/g)(h)(ml/min(µg·h/ml(L/kg)))正常12.66.5793550.57脂肪肝7.98.1584910.54酒精性肝炎4.522.32916810.47肝硬化5.928.91519650.4614肝脏疾病对药物蛋白结合率的影响肝脏疾病患者药物蛋白结合率↓，原因：肝脏功能障碍，肝脏的蛋白合成功能下降低蛋白血症白蛋白白蛋白<30g/L时，结合率逐渐降低α1-AG

6、浓度减低，结合率下降15肝脏疾病对药物蛋白结合率的影响肝脏疾病患者药物蛋白结合率↓，原因：内源性抑制物蓄积，与药物竞争血浆蛋白的结合部位高胆红素血症结合力减弱，结合率降低16药物蛋白结合率↓对药物作用的影响举例利多卡因17肝硬化患者的血浆中游离型利多卡（%）因与血浆酸性糖蛋白浓度的关系利多卡因游离型a为轻度；b为中度；c为重度18肝脏疾病对首过效应的影响首过效应：某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象19肝脏疾病对首过效应

7、的影响肝血流量减少肝内在清除率降低首过效应↓肝摄取比下降生物利用度↑20首过效应↓对药物作用的影响肝硬化患者的生物利用度和AUC的变化健康者的肝硬化患者的变化（%）药名生物利用度（%）生物利用度清除率AUC拉贝洛尔33+91-44+190利多卡因33+122-57+157哌替啶48+80-36+102茶碱72+18-41+2921肝脏疾病对药物胆汁排泄的影响慢性肝病时，胆囊功能受损（胆汁淤积），药物经胆汁排泄↓肝功能障碍时，肝药物代谢功能降低，肝细胞摄取药物能力下降药物从肝细胞到胆汁的主动转运过程

8、发生障碍22药物经胆汁排泄↓对药物作用的影响举例利福平主要经胆和肠道排泄，可进入肠肝循环肝功能减退的患者常需减少剂量，每日剂量≤8mg/kg红霉素红霉素主要在肝中浓缩和从胆汁排出，并进行肠肝循环肝、肾疾病患者，可能引起听力减退，主要与血药浓度过高(>12mg/L)有关23肝脏疾病对肾功能的影响肝硬化常伴有肾功能降低，许多药物的肾清除率↓肝肾综合征的病人肾清除率↓↓24肝脏疾病对药物作用的影响综合考虑肝病的类型和疾病严重程度