生命周期理论在清洁验证中的应用.pdf

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1、_法规验证与装备◆FaguiYanzhengyuzhuangbe生命周期理论在清洁验证中的应用刘亚静智晓日周斯(1．石家庄以岭药业股份有限公司，河北石家庄050000；2．香港奥星集团，河北石家庄050011)摘要：从产品生命周期的4个阶段，即“方法开发”、“技术转移”、“验证阶段”、“持续维护”，对生命周期理论在清洁验证中的应用进行了详细的阐述，以期能为制药企业相关人员提供一定的帮助。关键词：生命周期；清洁验证；药品生产质量管理规范；应用0引言清洁验证各阶段需要重点关注的方面如图1所示E22。国家食品药品监督管理总局在2014年6月l

2、7日第2次发布了“确认与验证”附录征求意见稿，在更1生命周期第1阶段：“方法开发”新的征求意见稿中提到“确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程[]，，。方法开发应根据产品性质、设备特点、生产工根据ICH03的内容，产品生命周期包括产品研艺及所使用的原辅料等因素进行实验室模拟，拟发、技术转移、商业生产、产品退市这4个阶段。定清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作本文将清洁验证的第4阶段定为“持续维护”只培训。是相对目前的GMP发展来说，“持续维护”更具有详1．1方法开发计划细介绍的价值和意义。方法开发的第1步：制定清洁方法开发计划，

3、需图1清洁验证各阶段需要关注的方面4制药装备·2015年5月·第5辑FaguiYanzhengYuZhuangbei◆法规验证与装备_要由清洁方法开发小组根据实际情况制定该计划。1．2产品理化性质分析清洁方法开发计划中需要列出方法开发需要的各应根据产品各组分的具体理化性质进行特定种资源。的方法开发工作。各物料的溶解度可能不同，有的1．1．1人员易溶于水、有的易溶于酸或碱、有的可能易溶于热清洁方法开发需要投入人力资源。在方法开发水，因此对各物料进行理化性质分析是非常重要的。计划中应列明由哪个部门主导清洁方法开发工作，1．3设备结构分析一般

4、由研发部或QC人员进行。质量源于设计，如果一个设备在设计之初就没1．1．2设备有进行好的设计，存在很多清洁死角或者材质粗清洁方法开发需要的设备资源：糙，那么对清洗来说就是一个灾难。因此，无论对药(1)必要的分析仪器，如高效液相仪、总有机碳品生产企业，还是对设备制造企业来说这一点都是分析仪、紫外色谱分析仪等，应注明其厂家、型号、非常重要的，尤其是设备制造企业，如果设备没有色谱柱类型等。(2)清洁验证涉及的设备名称、设备经过良好的设计，那么以后的销量肯定是个大问用途需要列出。应对该产品生产过程中直接接触设题。对药品生产企业来说，选购设备之前

5、应制定备、各设备的材质进行介绍。URS，并在URS中对设备的基本要求标示清楚，这样1．1．3物料才能够避免将来的设备清洗出现问题。清洁方法开发计划中应列出需要使用的物料、1．4实验室可清洁研究溶液等资源，包括但不限于以下内容：清洁剂的类该步骤是根据产品理化性质分析、设备结构分型、流动相需要的溶剂、产品的物料组成。析选定几个待定的清洁剂，在实验室针对和产品接1．1．4方法触的不同材质的模块进行模拟污染以及清洁参数清洁方法开发计划中应列出可能用到的方法，研究的过程。比如方法开发过程中的取样方法、各设备的清洁方清洁方法所选择的每种参数，如清洗

6、时间、作法类型、残留取样之后的分析方法。用力、清洗剂浓度和温度，均需要附带一定的成本。1．1．5环境另外，某参数的变化可能引起其他参数成本发生相清洁方法开发需要一定的环境要求，因为环境应改变。例如，投资固定成本提高，以便提供更好的不合格可能影响清洁的效果，因此方法开发实验室清洗冲击力和自动操作，可能会降低操作成本；清应事先进行环境监测并合格。洗剂浓度降低将减少相应的成本。清洗时问具有1．1．6测量，直接和间接(或机会)成本，而且通常属于最昂贵的测量对清洁方法开发来说至关重要，因为除了参数。总之，清洗时间、作用力、清洗剂浓度和温目视检查外

7、，还必须对清洁后的设备表面进行取样度，这几个清洗参数密切相关，参数可以互相补充，检测。从而获得相同的清洗效果。对方法开发阶段来说，可能是对不同的材质1．5实验室可清洁研究报告表面进行取样并检测，在开发计划中需要提到必要在执行完实验室可清洁研究后应形成一份报的测试方法。告，报告应对实验的整个过程和结果进行介绍，应机电信息2015年第14期总第440期5_法规验证与装备◆FaguiYanzhengyuzhuangbe至少包括以下方面：2．2清洁工艺技术转移方案(1)选定产品的目标残留物；(2)选定的清洁剂清洁工艺技术转移风险评估报告完成后即

8、可名称、浓度和使用方法；(3)各设备不同材质的清洁进行技术转移工作，技术转移的整体流程应该形成情况；(4)各设备的基本的清洗参数，如清洗时间、清洁工艺技术转移方案，可以包含以下内容：压力、温度和流速等。(1