利伐斯的明利.doc

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1、利伐斯的明中间体（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的制备说明书摘要本发明涉及制备治疗早老性痴呆药利伐斯的明的关键中间体（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的制备方法。以（RS）-间苄氧基-α,N-二甲基苄胺为起始原料，用L-酒石酸拆分得S-体。R-体可用碱消旋后回收再拆分。S-体与甲醛在雷氏镍催化氢化下进行胺甲基化并伴随着脱苄基得（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚，产物光学纯度≥99%ee，总收率达76%。权利要求书一种通过光学拆分，R体消旋回收利用和催化氢化胺甲基化伴O-去苄基的方法制备利伐斯的明关键中间体（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的方法。其特征在于下列步骤：⑴（RS）-间苄氧

2、基-α,N-二甲基苄胺经L-（+）酒石酸拆分，得（S）间苄氧基-α,N-二甲基苄胺L-酒石酸盐。拆分所用的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸乙酯及其混合溶剂，以甲醇、乙醇为首选。⑵拆分母液中主要含有（R）-间苄氧基-α,N-二甲基苄胺及部分（S）对映体的L-酒石酸盐，或者经进一步分离纯化得（R）-体或（S）-体，或者直接用碱处理，所得游离碱再外消旋化。所用的碱可以是NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3或醇的钠盐、钾盐。⑶（R）-间苄氧基-α,N-二甲基苄胺或含有部分（S）对映体的混合物的外消旋化可在甲苯、二甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚等溶剂中进行。外消旋化催化用的碱可以是叔

3、丁醇钾、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠等，温度为100℃左右。⑷上述三项中的拆分和消旋化方法用样可用于（RS）间甲氧基-α,N-二甲基苄胺。⑸上述⑴项经拆分所得的（S）-间苄氧基-α,N-二甲基苄胺L-酒石酸盐溶于水中，碱化（pH＞10）析出游离碱（S）-间苄氧基-α,N-二甲基苄胺。可用碱是NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。⑹上述⑸项所得的（S）-间苄氧基-α,N-二甲基苄胺用甲醛溶液或聚甲醛在醇溶剂中雷氏镍常压或低压下胺甲基化并伴随去O-苄基制备得目标产物（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚。反应所用溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇等，反应温度以室温为宜。说明书利伐斯的明中间体（S）-3-（

4、1-二甲氨基乙基）苯酚的制备技术领域本发明涉及药物合成领域。具体涉及制备治疗早老性痴呆药利伐斯的明的中间体（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的制备及其光学异构体的消旋方法。背景技术我们在中国发明专利（ZL03141995X）报道了采用光学活性的（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚为原料与乙基甲基氨甲酰氯酯化制取利伐斯的明的技术。本发明是公开上述关键中间体（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的制备方法和制备中R对映体的消旋工艺。关于该中间体的制备，文献报道有手性诱导不对称合成和光学拆分二个途径。一、手性诱导不对称合成⑴以间乙酰氧基苯乙酮为原料，用Corey’sOxazaborolidine衍生

5、物诱导，立体选择性还原制得（R）-α-苯乙醇衍生物，经构型反转给出叠氮化物，催化氢化得（S）-α-苯乙胺衍生物。最终制得的（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的光学纯度≥95%ee（TetrahedronLett1991,32(49):7175）。⑵间甲氧基苯乙酮成肟，在（S）-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁醇的诱导下，用NaBH4-氯化锆还原成胺，最终（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚的光学纯度（S）：（R）=9：1（J.Labelled.Comp.andRadiopharm.1997,39(8):651）。US5231227报道甲氧基改成苄氧基，用上述类似方法所制得产物的光学纯度亦

6、仅87.4%e.e.⑶CN101134738A报道，间甲氧基苯甲醛与手性诱导剂(R)-叔丁基亚磺酰胺缩合成亚胺衍生物，经格氏试剂（CH3MgI）反应，磺酰胺水解得(S)-间甲氧基-a-苯乙胺，最终得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的光学收率约80.7%，总收率21.85%。⑷CN101239934A报道，间甲氧基苯乙酮在手性助剂¾¾手性氨基酸，手性氨基醇等存在下催化氢化氨化得(S)-间甲氧基-a-苯乙胺，但未说明手性助剂的具体化合物以及反应的收率和产物的光学纯度。总之用手性诱导不对称合成方法虽可获得所需中间体，但产物光学纯度不够要求，而且手性试剂较昂贵，难以应用于工业生产。二、光学拆分方法

7、J.Chem.Soc.,1932：2513报道曾用L-酒石酸或L-苹果酸拆分dl-3-(1-甲氨基乙基)苯酚，但由于它们二个对映体盐的溶解度差别非常小，需多次结晶才能获得光学纯的拆分产物，因而收率非常低。后来改为用d-a-溴樟脑磺酸拆分，但首先析出的结晶为R构型的盐，(S)-对映体的盐需在母液中分离获得，纯化困难，收率也非常低。WO2004037771A1和WO2008020452报道用d-樟脑磺