全基因组关联研究综述.pdf

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1、应用概率统计第三十卷ChineseJournalofAppliedProbability第一期2014年2月andStatisticsVo1．30NO．1Feb．2014全基因组关联研究综述潘东东李正帮(云南大学数学与统计学院，昆明，650091)(华中师范大学数学与统计学院，武汉，430079)张维李启寨★(中国科学院数学与系统科学研究院，北京，100190)摘要本文是对近十年来科学前沿热点问题之一的全基因组关联研究(genome-wideassociationstudy,GWAS)的一个综述，侧重于介绍其中所用到的统计分析方法，讨论当前

2、GWAS中存在的一些问题及挑战，并就其发展前景作一个展望．关键词：病例一对照设计，全基因组关联研究，单核苷酸多态性，稳健检验，贝叶斯因子．学科分类号：O213，Q348．§1-引言1．1全基因组关联研究的定义全基因组关联研究(genome—wideassociationstudy，简记为GWAS)是一种用来寻找与人类复杂疾病或性状相关联的遗传变异的方法．这里的遗传变异主要是指单核甘酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，简记为SNP)．SNP是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有己知多态性的90％以上，它在人类

3、基因组中广泛存在，平均每隔100至300个碱基对中就存在一个SNP，其总数可达300万个或更多．GWAS将人类基因组中数以百万计的SNPs作为标记位点，从目标人群中随机抽取一个较大规模的病例和对照样本利用基因芯片技术进行测序，以获取各样本个体的DNA序列的观测数据并归整为各突变位点的基因型数据，然后对全部SNPs位点逐个地进行统计检验及分析，以期筛选出与复杂疾病有显著关联的遗传位点，为多发性复杂疾病的诊断、预防和安全有效的治疗提供理论依据．国家自然科学基金面上项目(11371353)、国家自然科学基金青年项目(11301465)、云南省应用

4、基础研究计划青年项目(2013FD001)~大学校级基金项目(2012cG018)资助．通讯作者，E-mail：liqz@amss．ac．ca．本文2013年11月1日收到．doi：10．3969／j．issn．1001—4268．2014．01—008第一期潘东东李正帮张维李启寨：全基因组关联研究综述1．2全基因组关联研究与候选基因关联研究的联系和区别候选基因关联研究(candidategeneassociationstudy，简记为CGAS)与全基因组关联研究不同，它只关注一部分事先指定好的基因中的一个或多个遗传变异与表现型或疾病状态之

5、间的关联，而GWAS则是在人类全基因组范围内扫描和检验遗传变异与复杂疾病的关联．CGAS和GWAS本质上都属于关联研究，都是基于常见疾病／常见变异eommondisease／commonvariant)假设，即遗传因素对常见疾病易感性的影响体现在超过1％一5％的人群中出现一定数量的基因突变．它们的工作原理也基本一致，即通过比较SNP位点上的最小等位基因频率(minorallelefrequency,简记为MAF)在病例组和对照组间有无显著性差异，进而得出该SNP是否与疾病存在着统计学关联的结论．伴随着GWAS的快速发展，常常将GWAS检测出

6、的最显著的SNPs作为CGAS进一步研究的对象，以缩小目标调查区域．1．3全基因组关联研究的优势和成效GWAS具有以下几点优势：(1)它不需要预先获知复杂疾病或性状的生物学通路，同时它无需家系数据，可避免家系患病成员DNA~J序标本难以获取等限制因素；(2)它有可能发现一些新的通过其他方法识别不出来的基因；(3)它容易形成协作联盟，除了GWAS外，他们往往会继续后续分析的合作，从而有利于发现遗传效应较低的易感基因位点；(4)它可以排除某些特定遗传关联的可能性；(5)它提供两类结构突变的数据一序列偏差及拷贝数变异(copy—numbervar

7、iation，CNV)，可为关联分析提供更稳健可靠的数据．GWAS取得的成效：2005年，Science杂志报道TKlein等(2005)对具有年龄相关性的视网膜黄色雀斑进行的GWAS研究，这也是第一项公开发表的利用商业化基因芯片进行复杂疾病GWAS的结果，并成功发现一个与视网膜黄色雀斑有显著关联的基因CFH．随后在全世界范围内，一系列针对人类复杂疾病或性状的GWAS相继开展，有关的研究成果陆续见诸报道．在过去的8年中，GWAS在肿瘤性疾病、内分泌系统疾病、心血管系统疾病、自身免疫性疾病、神经精神类疾病、皮肤病、感染性疾病等诸多复杂疾病领域

8、以及肥胖、皮肤色素、血脂等人类性状方面取得了突飞猛进的研究成果，为众多复杂疾病和性状下一步的基因诊断及个体化治疗奠定了理论基础．根据美国国立卫生研究院(NationalInsti