心房颤动分子机制探究现状.doc

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1、心房颤动分子机制探究现状文章编号:1009-5519(2007)11-1649-03中图分类号:R5文献标识码：A简称房颤）心房颤动(atrialfibrillation,AF,是最常见的心律失常。在美国约有230万房颤患者，每年因房颤住院的患者约40万［1］。中国房颤患病率0.77%,标准化率为0.61%。年龄分组显示患病率有随年龄增加的趋势，据此估计全国房颤患者在1000万以上。房颤主要是发生在有心血管疾病的老年人。房颤的最重要也是危害最大的并发症之一是脑卒中，因此对房颤的研究显得尤为重要。随着研究的深入，对与房颤

2、有关的分子生物学机理的探索也逐步展开，从而可以从更深层次来把握其发生、发展和变化规律。现就近年对房颤分子机制方面的进展做一综述。1结构重构及电重构1.1结构重构：Morillo等在1995年首先发现心房颤动时心房肌细胞超微结构的改变oMorillo等在研究长期（6周）快速心房起搏致心房颤动的犬的动物模型时发现，心房肌细胞在光镜及电镜下均有明显改变，包括：心房肌细胞体积的增大、糖原储积、肌融解、连接蛋白表达改变、线粒体肿胀、肌浆网破裂以及细胞结构蛋白在数量和分布上的改变，最显著的是心房肌细胞体积的增大、糖原储积、肌融解，

3、且这些改变具有分布上的异质性。这种心房细胞结构的改变与慢性冬眠心室肌细胞相同，这种结构变化可以解释心房颤动转复窦性心律后的心房肌收缩功能抑制［2］oAusma等发现在羊的慢性房颤模型上这些结构改变是逐渐发展的，房颤1周后出现异染色质的重新分布，逐渐出现染色质的均匀分布，4周后肌节、糖原、线粒体、肌浆网同时受到影响。肌浆网及收缩蛋白的丧失可对心房收缩力产生负性作用，导致心房发生顿抑［3］。1.2电重构：心脏电生理重构或离子重构的概念由Wijffels等于1995年首先提出。Wijffels等在观察快速起搏导致心房颤动的动

4、物模型时，发现随着心房颤动持续时间的延长，心房有效不应期逐渐缩短，动作电位时程缩短和传导速度减慢，心房颤动频率加快，频率适应性下降，易于诱发，即房颤致房颤现象(AFbegetsAF),首次提出了心脏电重构的概念，并认为即使没有心脏器质性病变，仅心房颤动引起的电重构也能使心房颤动发作并持续［4］。胞膜上的离子通道电流是心肌细胞动作电位的主要来源，膜的离子泵和离子交换电流是动作电位的次要来源。研究表明参与动作电位形成的离子通道的缺陷与某些家族性室性心律失常相关。1.2.1心房肌细胞内钙超载：Leistad等诱发房颤25分钟

5、后发现心房肌细胞内钙含量增加1倍［5］；Geotte等在快速起搏犬心房7小时后见线粒体肿胀，肌浆网破裂等钙超载特征性改变，并认为电重构发生后数分钟或数小时出现的AERP缩短与钙超载有关［6］。1.2.2Ca2+转运调控异常：房颤可引起心房肌细胞内Ca2+调控异常，同时钙通道的调控异常又可引起离子电流改变，从而引起动作电位时限以及心脏不应期的改变［7］。Ca2+的调控机制包括由肌浆网钙泵(Ca2+-ATP酶)、钙泵调节蛋白(磷酸受纳蛋白)、兰尼碱受体(RyR)等，它们的主要作用是调控胞浆与肌浆网中钙的运输。实验发现与窦性

6、心律、持续6个月以内的房颤患者相比，持续时间＞6个月的房颤患者心房组织肌浆网的Ca2+-ATP酶和兰尼碱受体的mRNA转录水平均明显降低(P0.05)［8］o1.2.3钙离子通道电流：心肌细胞内Ca2+的平衡取决于细胞膜的L型钙通道及肌浆网对Ca2+的释放和摄取。钙电流是动作电位平台期的支撑电流，若钙离子通道下调，ICa内流减少，必然会使动作电位时限缩短，相应的有效不应期也缩短，使心房肌易于接受高频冲动以及心房内多源折返的建立，这是引起房颤的重要的电生理变化。L型钙电流和瞬时外向钾电流的下调目前证实是电重构产生的重要离

7、子机制，相应的离子通道编码基因mRNA表达水平改变，并认为是产生电重构中离子重构的分子基础。实验研究表明，持续性房颤患者的离子通道在mRNA表达水平明显减少，L型钙通道的mRNA下调了57%,蛋白表达下调了43%,而阵发性房颤患者无此变化；但阵发性房颤患者和持续性房颤患者的L型钙通道在蛋白水平都有明显减少，而且研究中两种类型房颤患者心房的有效不应期都有了明显的缩短［9］。1.2.4钾离子通道电流：人体心肌细胞中含有丰富的钾离子通道，参与心肌细胞的整个复极过程，对心肌细胞静息电位的控制、动作电位时限以及细胞的起搏都很重要

8、，包括Ito、Ikr.Iks、Ikl及IkAch、IkATP等。研究发现持续性房颤患者心房肌细胞多种钾通道（KV4.3、KV1.5、HERG、MinK、Kir3.1）的mRNA含量都明显减少，阵发性房颤患者心房肌细胞未出现基因水平的变化，但持续性房颤患者和阵发性房颤患者心房肌细胞的各种钾通道成份在蛋白水平都明显下降［10］。许春萱