免疫抑制剂的药理与临床应用讲解学习.ppt

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1、袁芳中南大学湘雅二院肾内科免疫抑制剂的分类与作用机制KidneyInstitute,CentralSouthUniversity内容提纲＊免疫抑制剂的历史＊常用免疫抑制剂的分类＊免疫抑制剂的机理和临床应用＊应用免疫抑制剂的策略及原则常用免疫抑制剂的分类非生物性制剂1.Immunophilin结合类a)Calcineurin抑制剂:CsA、FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂/核酸代谢a)非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF、Mizoribine、leflunomide3.自然物质：皮质激素类、雷公藤内酯醇(triptol

2、ide)4.虫草提取物：FTY7201.抗体类a)多克隆抗淋巴细胞：ALG,ATGb)鼠单抗：Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人体化单抗Anti-IL-2Rchain2.融合蛋白质(Fusionproteins)球蛋白类:CTLA4lg;毒素类:IL-2toxin3.细胞因子及其受体IL-10,IL-4,TGF,IFN-,IFN-受体。生物性制剂常用免疫抑制剂的分类作用机制分类细胞因子合成抑制剂：FK506、CsA细胞因子作用抑制剂:雷帕霉素、leflunomideDNA、RNA合成抑制剂：CT

3、X、AZa、MMF细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素（DSG）非特异性抑制细胞生长诱导剂：SKF105685常用免疫抑制剂的作用机理及临床应用T淋巴细胞介导的细胞免疫应答第一信号通路：T细胞受体/CD3复合物2.第二信号通路：树突状细胞表面CD86和CD80与T细胞表面CD28结合。信号转导途径：钙－神经钙蛋白途径MAPK途径蛋白激酶C-NKγB途径3.第三信号通路：三磷酸肌醇激酶（PI-3K）途径和mTOR构成，启动细胞周期。烷化剂盐酸氮芥环磷酰胺盐酸氮芥（HN2）最早应用于临床的烷化剂细胞增殖周期的非特异性抑制药物抑制B细胞的增生、分化抑制TH细胞和TS细胞的活性盐酸氮芥

4、用法首剂1-3mg，以后隔日一次，剂量递增至5mg/次，累积总量为1.5～2mg/kg即配即用保证静脉滴注通畅后，再注入此药，注药后还应继续静滴液体，冲洗局部血管骨髓抑制：白细胞和血小板减少，严重时可导致全血细胞减少。胃肠反应较大，故多于睡前用药，并在注药前先用镇静、止呕药。因其对性腺无明显损伤作用，可作为有生育要求患者的CTX替换药物。氮芥的不良反应环磷酰胺（CTX）氮芥与磷酰胺基结合衍生出的细胞毒烷化剂主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫功能；亦可明显抑制NK细胞的功能CTX用法经典用法200mg/次ivQod或100～150mg/d，分1～2次口服累积量达6

5、～8g后停药冲击疗法0.8～1.0g/次，加入生理盐水250~500ml中静滴，2～3小时滴完，每月一次，共6月以后每3月用1次，累计量≤150mg/kgCTX不良反应可逆性骨髓抑制，白细胞减少消化道反应中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显出血性膀胱炎远期——癌肿发生率升高，与剂量正相关硫唑嘌呤(Aza)核苷酸合成抑制剂霉酚酸酯（MMF）咪唑立宾(mizoribine)来氟米特（LEF）硫唑嘌呤(Aza)20世纪40年代Eliton和Hitchings合成，临床用于治疗白血病；1959年Schwarz和Damashek发现6-巯基嘌呤可抑制皮

6、肤迟发超敏反应；1960年Calne证实Aza可抑制狗移植肾的排斥反应；1963年Starzl将Aza与激素组合，成为经典的肾移植免疫抑制方案，直到CSA问世。通过多种途径干扰细胞内嘌呤核苷酸的合成和代谢，影响细胞DNA以及RNA的合成。主要作用于效应T细胞或B细胞的增殖期，也作用于细胞分化过程,也可以阻止IL-2的产生。硫唑嘌呤作用机理5-磷酸核糖PRPPIMPAMPGMPATPGTPRNADNAAza（－）PRPP合成酶（－）（－）AzaAzaAZA临床应用肾移植抗免疫排斥反应：3~5mg/(kg∙d)口服，维持1~3mg/(kg∙d)激素抵抗或依赖的微小病变型肾

7、病：1~2mg/(kg∙d)口服，疗效较传统细胞毒药物高狼疮性肾炎维持治疗：常用剂量1~2mg/(kg∙d)AZA不良反应胃肠道反应：恶心、呕吐感染：结核、真菌感染率高骨髓抑制——儿童患者尤应注意肝损害肿瘤霉酚酸酯（MMF）1896年Gosio从青霉菌培养液中发现1969年Mitsui和Suzuki证实具有潜在的免疫抑制活性；1990年，Sollinger和Klupp分别将其用于尸肾移植和肝移植分别在1995年、1998年和2000年被美国FDA批准用于肾脏、肝脏以及心脏移植排斥的预防治疗MMFMPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDH抑