主动脉瓣钙化性狭窄的异位钙化机制-论文.pdf

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1、·69·国际心血管病杂志2014年3月第41卷第2期IntJCrdi!Di!!_M!!：．主动脉瓣钙化性狭窄的异位钙化机制袁昭顺冯翔廖晓波【摘要】主动脉瓣钙化呈进行性发展，早期瓣膜增厚即主动脉瓣硬化，一般不引起血流动力学的改变，可无任何临床症状；瓣膜钙化晚期可致主动脉瓣狭窄，引起显著的血流动力学改变，最终可致左心室肥厚、心肌缺血、心力衰竭乃至死亡。以往认为该病系不可修复性的退行性变，但近年的研究表明，主动脉瓣钙化的发生、发展为主动调控的异位钙化过程。诸多异位钙化相关因子及信号通路参与了该病理生理过程。该文从异位钙化的角度简述主动脉瓣钙化性狭窄发病机制。【关键词】主动脉瓣钙

2、化；瓣膜狭窄；异位钙化doi：10．3969／i．issn．1673-6583．2014．02．0()2主动脉瓣钙化性狭窄(AVcs)已成为最常见的退行性病变过程。当前的主流观点认为心脏瓣膜心脏瓣膜疾病之一。目前国内欠缺确切的相关流的钙化类似于骨组织的钙化过程，属于异位钙化，行病学调查资料，在美国老年人群(>65岁)中，主即除了骨骼组织正常的生理钙化现象之外，其他组动脉瓣硬化的患病率近3()，主动脉瓣狭窄也有织所发生的钙盐沉积，属于主动调节的病理过程。4％的患病率。]。每年死于AVCS的患者超过与AVCS相关的异位钙化相关因素包括成骨相关25000例]。目前其唯一有效的治

3、疗方法为手术。因子及细胞信号通路。AVCS的平均病程约为8年，一旦出现临床症状，若2．1异位钙化成骨相关因子不施行主动脉瓣置换术，5年生存率<20l3。2．1．1碱性磷酸酶(ALP／AKP)AIP是成骨分AVCS发病机制尚未明确。本文拟围绕异位钙化对化的早期标志物，在人体组织异位钙化的实验中，近年来所开展的主动脉瓣钙化性狭窄机制的研究均将其作为成骨细胞分化的标志蛋白之一l7]，在主进行综述。动脉瓣异位钙化研究中同样发现其表达。Mathieu1病理学改变等l8发现，正常人的瓣膜基质细胞仅表达成纤维细正常的主动脉瓣是由主动脉瓣膜问质细胞胞和平滑肌细胞的标志(a一肌动蛋白)，而

4、不存在成(AVIc)以及附着其上的内皮细胞、细胞外基质构骨细胞标志，在细胞培养基中加入磷酸甘油后造成，没有血管组织。成钙化结节的产生。分析显示结节中含有骨结合素钙化瓣膜中的钙化组织主要分布于瓣膜的纤及ALP，但不含一肌动蛋白。AIP的活性随问质钙维膜层，呈结节状向主动脉面突出，纤维膜表面还离子浓度的升高而升高，并且ALP抑制剂左旋咪唑散在一些泡沫细胞，周围的胶原纤维呈玻璃样变E43。可以抑制钙化的形成，提示ALP是钙化形成的重要瓣膜内皮细胞凋亡现象普遍，以主动脉侧为主，其参与者。在主动脉瓣异位钙化的基础研究中，基本上凋亡程度由点灶状破裂到广泛的剥脱，另外也可见均把ALP作

5、为AVIC向成骨样细胞分化的标志蛋间质成纤维细胞的细胞核凋亡改变，且内皮细胞与白l9]，并且在成功诱导AVIC向成骨样细胞分化的实验中检测到AIP的表达l_1。]。成纤维细胞凋亡的程度相关，而钙化颗粒总是存在于凋亡的成纤维细胞的破裂碎片周围j。电镜下可2．1．2RUNX2RUNX2又称核心结合因子d1(corebindingfactor。c1，cbfa1)，是Runt相关基因以看见钙化的主要成分是羟基磷灰石结晶，与正常骨组织相似]。家族成员之一。RUNX2是成骨细胞发生和分化的特异性核转录因子，其主要作用是调节成骨细胞分2AVCS的发生机制化、软骨细胞成熟。许多体外实验均

6、已证实：过去曾认为AVCS只是一个被动的、不可逆的AVIc在体外促钙化基质的诱导下向成骨细胞分化，且RUNX2表达显著增高j。而RUNX2的表作者单位：410011长沙，中南大学湘雅二医院胸心外科(袁昭达增高可能与骨形成蛋白(BMP一2)信号通路及顺，廖晓波)；100037北京，阜外心血管病医院心血管外科(冯翔)Wnt信号通路有关。因此，RUNX2可作为基因检·70·国际心血管病杂志2014年3月第41卷第2期IntJCardiovascDis，March2014，Vo1．41，No2测因子来研究AVIC向成骨样细胞分化。它是研究osterix，促进骨形成或成骨分化。Bo

7、strom等在异位钙化的核心因子，运用免疫印迹法检测其含量钙化的主动脉瓣中检测到了BMP一2的表达。的变化，得以研究AVIC向成骨样细胞分化的Miller等用高脂食物喂养小鼠14个月，发现小水平。鼠瓣膜发生钙化的数量和速度，且BMP一2、smadl／2．1．3骨桥蛋白(OPN)OPN是正常骨骼中细胞5／8、RUNX2表达明显较对照组增加。但是，尚不外基质成分，在骨重塑过程中对破骨细胞的激活和清楚钙化性主动脉瓣是如何启动BMP～2信号通路分化起重要作用，同时也具促炎和抑制异位生物矿及此信号通路是否与其他信号通路共同起作用。化作用